癌癥發病機制更新！同日兩篇《科學》揭示免疫系統與癌癥新關聯

人為什么會得癌癥？我們不知道完整答案，但知道免疫系統在里頭扮演了重要角色。一方面，免疫系統造成的炎癥反應會誘發癌癥。另一方面，癌癥也會想方設法逃脫免疫系統的攻擊。

今日，頂尖學術期刊《科學》雜志發表了兩篇關于癌癥的論文，從這兩個方面對癌癥發病的機理進行了闡述，并做出了一些令人驚訝的發現，比如一些抑癌基因在突變后，竟然會幫助癌細胞……

抑癌基因也會“背叛革命”

第一項研究來自哈佛醫學院，而他們的關注重點是抑癌基因。通常觀點認為抑癌基因會抑制細胞生長，從而防止癌變細胞的擴散。而一旦這些抑癌基因發生突變，癌細胞就會瘋狂生長。

這個假設聽起來非常合理，唯一的問題在于，它不能解釋一些實驗現象……過去的一些研究發現，即便是在培養環境下，抑癌基因突變也并不總是造成細胞的瘋長。

為了解釋這個問題，研究人員們做了一個大規模的CRISPR篩選。他們挑選了7500個基因，在癌細胞中挨個進行敲除，然后再引入小鼠體內。他們在這里的一個設計成了解決問題的關鍵：小鼠分為兩種，一種有免疫系統，一種沒有。

實驗結果頗令人驚訝，帶有免疫系統的小鼠，似乎在腫瘤預防上并沒有什么效果。研究人員們指出在抑癌基因發生突變后，即便小鼠具有免疫系統，癌細胞依舊會快速增長。而形成的腫瘤里，也能檢測到許多突變的抑癌基因。

事實上，這些突變的抑癌基因還不少，占到了他們測試的抑癌基因的約30%。研究人員們進而做出一個大膽的假設：也許這些抑癌基因在突變后，能幫助癌癥逃脫免疫系統的攻擊？

事實果然如此！后續研究中，他們挑選了一個叫做GAN13的基因做分析。在這個基因發生突變后，癌細胞果然能逃脫免疫T細胞的攻擊！研究人員們指出，這說明免疫系統和癌細胞之間正在發生“軍備競賽“，而癌細胞會利用一切機會來增加自己的生存概率，其中就包括了利用抑癌基因的突變。

免疫系統不慎“助紂為虐“

在第二項研究中，科學家們探索了癌癥與免疫系統的另一層關系。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的學者們指出，在臨床上早就觀察到腫瘤和炎癥反應之間具有關聯。過去的研究認為這是因為炎癥微環境能激活癌細胞的增殖，促進腫瘤生長。但從生物演化的角度上看，這并不合理。如果炎癥反應能導致腫瘤發生，那為什么又會被保留下來呢？

研究人員們決定在“胰腺導管腺癌“里一探究竟，這是一種與炎癥有著密切關聯的癌癥。在慢性胰腺炎導致的炎癥微環境下，這種胰腺癌很容易發生。

這離不開致癌基因KRAS。先前人們已發現，在胰腺炎的作用下，KRAS基因的突變會讓胰腺細胞出現一系列變化，最終加速腫瘤的產生。在這些變化中，就包括叫做“腺泡-導管化生“的過程。這是指腺泡細胞出現導管細胞的種種特征——前者負責生產和分泌消化酶，后者負責將消化酶送到小腸。

但有意思的是，即便沒有致癌基因，炎癥環境也同樣會導致出現“腺泡-導管化生“。這一切表明該現象可能具有其它的功能。

在不同的小鼠模型里，科學家們做了進一步的探索。他們發現即便是短期的炎癥，也足以讓上皮胰腺細胞的轉錄和表觀遺傳發生改變，啟動多個基因的表達，促進“腺泡-導管化生“現象發生。這一過程實際上是胰腺對自己的保護，能減少器官在炎癥下的傷害，也能應對未來可能出現的更多炎癥。

▲本研究的示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

不幸的是，這一自我保護機制會被癌細胞所利用。因為炎癥環境其實提供了一個選擇壓力，讓那些能觸發自我保護機制的細胞被保留下來，這也包括出現KRAS基因突變的細胞。

總結

《科學》雜志的官方評述指出，兩個發現表明在腫瘤發育的過程中，癌細胞會利用免疫系統的不同作用，來促進自己的生長。這也表明理解免疫系統對癌細胞的遺傳學和表觀遺傳學帶來的變化。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Timothy D. Martin et al., (2021), The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation, Science, DOI: 10.1126/science.abg5784

[2] Edoardo Del Poggetto et al., (2021), Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis, Science, DOI: 10.1126/science.abj0486

[3] Cancer cells’ unexpected genetic tricks for evading the immune system, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928301

[4] Link between inflammation and pancreatic cancer development uncovered, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928256

[5] Opposing roles of the immune system in tumors, Retrieved September 16, 2021, from https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl5376