PD-L1抑制劑與尿路上皮癌——相愛易 相守難

作者：阿拉蕾

太長不看版

1、尿路上皮癌（UC）既不是最常見的癌種，也不是最難治的癌種。

2、1976年，卡介苗（BCG）在UC中的治療取得成功。科學家們對UC免疫病理學的研究有了快速的增長，把其帶入免疫治療研究的前沿。

3、基于IMvigor 210結果，阿替利珠單抗先后獲得FDA加速批準用于晚期UC的二線/一線治療。但是IMvigor 211的失利，羅氏公司自愿撤回其二線UC適應癥。度伐利尤單抗和帕博利珠單抗在UC的臨床研究中也都遭遇過挫折。

4、PD-L1水平和療效的相關性，在各研究中并不統一。PD-L1抑制劑和UC間的坎坷，促使我們去進行更深入的探索。

8月27日，我們寫過一篇推文——PD-1適應癥“首秀”：縱使新歡千萬個，為何初戀總是它？其實，查找資料時，還發現了一個有趣的點。

尿路上皮癌，為啥看上它了？

不選展紅綾，也不選金鑲玉

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC），是泌尿生殖系統的常見腫瘤，分為膀胱癌（約占90%~95%）和上尿路上皮癌（約占5%~10%）。根據世界衛生組織（WHO）的數據，2020年，膀胱癌發病率居全球男性惡性腫瘤的第6位，死亡率居第9位。2014年，我國膀胱癌的新發病例數約為7.81萬，發病率居惡性腫瘤第13位，男性惡性腫瘤第7位。

數據來源：https://gco.iarc.fr/today/home

膀胱癌主要分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌。前者以經尿道膀胱腫瘤電切術（TURB）為主要治療方法，復發率高，有相當數量的膀胱癌患者一生中有多次復發，對復發腫瘤治療及時仍有可能治愈。后者以經尿道切除或膀胱切除術為主要治療方法，晚期患者常失去根治性手術機會。晚期膀胱癌預后較差，資料顯示，約有4%的患者在診斷時即為晚期，中位生存期約14~15個月，5年生存率約5%。總體來看，UC也就是一個“普通”腫瘤。

免疫治療和UC的“青梅竹馬”

其實，緣分早就開始了

和其他腫瘤相比，免疫治療和UC相識甚早。UC是最早被證實具有“免疫原性”的腫瘤之一。“免疫原性”，是指抗原能被淋巴細胞識別及結合，誘導機體產生適應性免疫應答的能力。早在1976年，Morales等報道，卡介苗（BCG）膀胱內灌注可有效降低非肌層浸潤性膀胱癌內鏡治療后的復發 ^[1]。BCG是一種減毒活疫苗，其成分是牛型結核分枝桿菌，具有免疫原性，可以刺激機體產生免疫反應，用于結核病的預防。

圖：Morales等的研究論文

Morales和他的團隊在9名膀胱癌患者中進行試驗。結果顯示，疫苗治療前，這9名患者在77個患者-月（patient months）中共出現22次復發；接種疫苗后，這9名患者在41個患者-月中僅出現1次復發。研究者在討論中提到，BCG可激活免疫反應，其有效性與以下幾個因素有關：宿主對結核分枝桿菌抗原的反應能力、腫瘤負荷小、足夠數量的結核分枝桿菌并且能和腫瘤細胞密切接觸。其中，“腫瘤負荷小”也很重要，因為在轉移性膀胱癌患者中，未觀察到BCG的治療獲益。

1990年，美國FDA批準BCG膀胱內灌注用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療。自BCG批準以來，科學家們對膀胱癌免疫病理學的研究有了快速的增長。BCG的抗腫瘤作用尚未完全闡明，有這樣幾種潛在機制：通過Toll樣受體（TLR）激活免疫反應、分泌細胞因子激活免疫細胞并發揮直接的細胞毒性作用等。

腫瘤抗原，分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原，能誘導機體產生抗腫瘤免疫反應。腫瘤特異性抗原，又叫新抗原（neoantigen），是指在細胞癌變過程中出現的抗原，只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞。現有研究提示，如果腫瘤細胞的新抗原（neoantigen）數量越多，越容易刺激機體產生適應性免疫。全基因組測序分析（CGP）顯示（見下圖），在各個腫瘤類型中，膀胱癌的突變負荷較高，可以產生較高的新抗原（neoantigen）數。

數據描述了各類型腫瘤細胞的突變數量，右側表示對不同腫瘤類型中新抗原數量的估計。圖片來自：Science. 2015; 348(6230): 69-74.

從這張圖中，我們也可以發現，黑色素瘤具有最高的平均新抗原數，這也是它為何會成為免疫治療研究“熱門”的重要原因之一。同樣值得注意的是，UC患者的個體化差異也很明顯，部分患者的腫瘤細胞可發生超過1000個非同義突變（注：核苷酸的變化引起了氨基酸改變），部分患者可能只出現少數幾個突變 ^[2]。

總體來說，由于較早、較多的了解UC的免疫病理學，再加上BCG的成功，把UC帶入免疫治療研究的前沿。

PD-L1和UC：初次相遇的美好

這里不再詳細敘述PD-1/PD-L1的作用機制。簡單來說，PD-1表達于T細胞的表面，當它與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，就會導致T細胞的失能或凋亡。使用PD-1/PD-L1抑制劑，阻斷PD-1和PD-L1的結合，可使T細胞恢復清除腫瘤細胞的活力。

PD-L1抑制劑首先在UC的二線治療中獲得進展。以最早獲批用于UC的PD-L1阿替利珠單抗為例。IMvigor 210研究，是一項單臂、多中心、II期臨床研究，包含2個隊列。隊列2共納入310名患者，用于評價阿替利珠單抗在鉑類化療后進展的晚期UC中的效果。結果顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為15%，完全緩解率（CRR）為5%，中位總生存期（OS）為7.9個月。基于這一結果，2016年5月18日，阿替利珠單抗獲得FDA加速批準用于晚期UC的二線治療 ^[3]。

不到1年，基于IMvigor 210研究隊列1的結果，FDA于2017年4月18日又加速批準了阿替利珠單抗用于晚期UC的一線治療。隊列1共納入119名不能耐受鉑類的初治晚期UC患者，ORR為23%，中位OS為15.9個月 ^[4]。

故事進行到這里，似乎一帆風順

這里首先簡單解釋一下FDA的“加速批準”程序。FDA的加速批準程序，允許一個新藥根據替代終點（例如：ORR）“附條件”獲批上市，以滿足一些重要疾病未被滿足臨床治療的需求。加速批準的附帶條件，要求一個新藥上市后需要在確證性臨床試驗中證明具有改善患者生存期的獲益后，才能轉換為完成批準（full approval），否則就會有被撤銷上市資格的可能性。IMvigor 211研究和IMvigor 130研究就是決定阿替利珠單抗能否獲得“完全批準”的關鍵。

PD-L1和UC：經歷的坎坷

首先來看IMvigor 211研究，它是一項多中心、開放標簽、III期隨機對照研究，入組931例鉑類化療后進展的晚期UC患者。其中，PD-L1≥5%的患者有234例，對這部分患者進行有效性分析。結果顯示，阿替利珠單抗組和化療組患者的中位OS分別為11.1個月和10.6個月（P=0.41），差異無統計學意義；兩組ORR相似，分別為23%和22%。根據這一結果，2021年3月8日，羅氏公司宣布在美國自愿撤回阿替利珠單抗的二線UC適應癥 ^[5]。

再來看IMvigor 130研究，它是一項多中心、隨機、III期研究，共納入1231名晚期初治UC患者，分為三組：阿替利珠單抗+化療（A組），阿替利珠單抗單藥（B組），安慰劑+化療（C組）。結果顯示，A組和C組的中位PFS分別為：8.2個月和6.3個月（one-side P=0.007）；中位OS分別為：16.0個月和13.4個月（one-sideP=0.027）。FDA目前繼續保留了阿替利珠單抗的晚期UC一線適應癥 ^[6]。

不過，在IMvigor 130研究進行期間，數據監察委員會（DMC）發現，與接受順鉑治療的患者相比，阿替利珠單抗單藥治療組中PD-L1低表達患者的生存率降低。因此，2018年8月，FDA更新了阿替利珠單抗的適應癥具體要求：“如果不能耐受順鉑化療，經FDA批準的檢測結果顯示PD-L1≥5%”或“如果不能耐受任何含鉑化療，不論PD-L1的表達水平”。

在UC術后輔助治療中的相處，也讓人遺憾。IMvigor 010研究，是一項多中心、開放標簽、隨機III期臨床試驗，在肌層浸潤性UC高危患者中，評估根治術后使用阿替利珠單抗輔助治療的療效與安全性，結果于2021年3月在Lancet Oncology發表。數據顯示，阿替利珠單抗組和觀察組的中位無病生存期（DFS）分別為19.4個月和16.6個月，未顯示出統計學差異（P=0.24）；兩組的中位OS均未達到，12個月OS率分別為88%和81%，18個月OS率分別為79%和73% ^[7]。

其實，除了阿替利珠單抗，其他PD-1/PD-L1的臨床研究也遭遇了不少挫折。度伐利尤單抗于2021年2月22日主動向FDA撤回晚期UC二線治療的適應癥。帕博利珠單抗的Keynote-361研究（晚期UC一線治療）未達到主要終點。阿維魯單抗的JAVELIN Bladder 100研究達到主要終點，2020年6月，被FDA批準用于一線含鉑化療后疾病未進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的維持治療。

PD-L1水平和療效間的關系，在UC中似乎也不那么好用！

目前普遍認為，PD-L1高表達患者使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效較低表達者更理想。在UC的數據資料中，這種相關性卻不統一。在IMvigor 210研究隊列2、Checkmate 275（納武利尤單抗）中顯示出PD-L1與療效的相關性；但是，在IMvigor 210研究隊列1、Checkmate 032（納武利尤單抗）、IMvigor 010研究中均沒有觀察到這種相關性。

一方面，不同公司的PD-L1檢測平臺和所使用的抗體不同，對陽性值的界定、結果的判斷都會產生影響。例如，在IMvigor 010研究中發現，PD-L1表達水平與治療獲益未顯示出相關性，卻是DFS的預測因子，這與使用VENTANA SP142 或VENTANA SP263檢測的相關研究結果一致，但與22C3檢測相關的研究結果存在差異。

另一方面，腫瘤組織中PD-L1的表達存在異質性，是動態的，并且可能受到腫瘤微環境中各種因素的調節，單個時間點上進行腫瘤活檢，無法捕捉這種動態變化。因此，尋找更有效、敏感的生物標記物，是領域內專家學者共同關注的重點。

目前，除了PD-L1，腫瘤突變負荷（TMB）、循環腫瘤 DNA（ctDNA）、基于RNA-Seq的免疫相關評分（例如：效應T細胞的CXCL9、CXCL10表達，IFNα、IFNγ）等，多項研究正在進行，期待這些研究能帶來更確切的結論。

有句話是這樣說的，日久見人心，患難見真情。PD-L1抑制劑和UC之間的坎坷，反而能促使我們去更深入的探索腫瘤免疫和免疫治療。除了免疫單藥和免疫聯合化療，免疫聯合放療、免疫聯合靶向治療、ADC藥物等研究也正在進行，UC免疫治療的故事，遠沒有結束……

參考資料：

1、J Urol. 1976; 116(2): 180-3.

2、Science. 2015; 348(6230): 69-74.

3、Lancet. 2016; 387(10031): 1909-1920.

4、Lancet. 2017; 389(10064): 67-76.

5、Lancet. 2018; 391(10122): 748-757.

6、Lancet. 2020; 395(10236): 1547-1557.

7、Lancet. 2021; 22(4): 525-537.