多發(fā)性硬化 挽救CD20抗體命運(yùn)

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病^[1-2]。多在成年早期發(fā)病，大多數(shù)患者為反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)功能障礙，隨著時(shí)間推移最終造成永久性殘疾，是青年患者最常見的非創(chuàng)傷性致殘性疾病^[3-4]。

目前，MS 的治療涵蓋多個(gè)學(xué)科和方法，包括疾病修正療法 (DMT)、對癥治療、生活方式改變、心理支持和康復(fù)干預(yù)。其中，DMT已經(jīng)成為MS治療的長期綜合管理策略，旨在減少 MS 復(fù)發(fā)頻率、減輕惡化程度以及延緩疾病進(jìn)程、改善患者預(yù)后。干擾素β-1b成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的 DMT，此后，克拉屈濱、特立氟胺、富馬酸鹽、S1P受體調(diào)節(jié)劑、抗體療法等諸多創(chuàng)新藥的相繼獲批，讓MS的治療選擇愈加豐富。

然而，面臨低價(jià)的仿制藥、便捷的口服創(chuàng)新藥，羅氏開發(fā)的注射用CD20抗體藥物Ocrevus（奧瑞珠單抗）卻在短短時(shí)間內(nèi)成了最暢銷的MS藥物，這是為何？CD20在MS適應(yīng)癥還會如何演繹？

利妥昔單抗之后，CD20腫瘤靶向藥物再無強(qiáng)者

CD20是一種33-37 kDa大小的非糖基化四重跨膜蛋白，由MS4A1基因編碼，具有細(xì)胞內(nèi)N端和C端區(qū)域以及兩個(gè)通常稱為小環(huán)和大環(huán)的細(xì)胞外環(huán)，胞外環(huán)也是當(dāng)前治療性抗體的靶向位置[5]。

參考文獻(xiàn)[5]

利妥昔單抗是一種嵌合小鼠/人單克隆抗體療法，也是首個(gè)批準(zhǔn)上市的 CD20 抗體，首發(fā)適應(yīng)癥為CD20 陽性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。此后，利妥昔單抗不斷拓展治療領(lǐng)域，至今已經(jīng)在腫瘤和免疫領(lǐng)域斬獲10余種適應(yīng)癥，成為最暢銷的腫瘤藥物之一，2017年達(dá)到銷售峰值73.8億美元。

利妥昔單抗之后，CD20抗體沿著人源化/全人源化、改造Fc區(qū)增強(qiáng)活性等開發(fā)理念已經(jīng)發(fā)展至第三代。其中，以腫瘤作為首發(fā)適應(yīng)癥的CD20迭代產(chǎn)品主要包括諾華的Arzerra（奧法妥木單抗，二代，自動(dòng)注射筆）和羅氏的Gazyva（奧妥珠單抗/阿托珠單抗，第三代）。

奧妥珠單抗是對利妥昔單抗進(jìn)行糖基化改造（去巖藻糖基化）獲得的CD20抗體，CDC活性更弱，ADCC活性更強(qiáng)，顯示更強(qiáng)的B細(xì)胞直接殺傷效應(yīng)。奧妥珠單抗在FL、NHL、CLL等適應(yīng)癥與利妥昔單抗頭對頭研究也顯示了優(yōu)效。在面臨利妥昔單抗生物類似藥侵蝕市場的情況下，羅氏自然是會把銷售渠道和資源轉(zhuǎn)移到奧妥珠單抗之上，但遺憾的是，奧妥珠單抗未能重現(xiàn)利妥昔單抗的輝煌，上市8年仍未能碰到重磅藥物門檻。

獲批的代表性CD20抗體藥物

其他幾款以腫瘤作為首發(fā)適應(yīng)癥的CD20抗體同樣戰(zhàn)績不佳，這背后的原因不難理解。CD20抗體所針對的腫瘤適應(yīng)癥，正是目前競爭最激烈的市場，除了眾多上市的利妥昔單抗生物類似藥，還有其他眾多的新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥，比如BTK、PI3K、BCL-2抑制劑等。此外還有免疫療法、CAR-T細(xì)胞療法、雙特性抗體等先進(jìn)技術(shù)類型的新藥也瞄準(zhǔn)這一方向。

因此，Gazyva（奧妥珠單抗）雖然是利妥昔單抗的升級產(chǎn)品，難免生不逢時(shí)，所遭遇的市場競爭環(huán)境相比Rituxan已經(jīng)不可同日而語，這同樣也是其他CD20抗體開發(fā)廠家不得不面對的現(xiàn)實(shí)問題。

那么，CD20抗體還有哪些希望？基于B細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子加劇多發(fā)性硬化癥疾病發(fā)展的機(jī)制，CD20抗體轉(zhuǎn)向MS疾病開發(fā)是不是一個(gè)正確的選擇？

多發(fā)性硬化癥疾病緩解療法相關(guān)藥物及機(jī)制（文獻(xiàn)[5]）

多發(fā)性硬化癥挽救CD20抗體于危途

羅氏從技術(shù)迭代的策略開發(fā)了3款CD20產(chǎn)品，其市場表現(xiàn)既是現(xiàn)實(shí)反映，也提示了廠家的布局思路。不同于Gazyva，羅氏更晚推出的人源化CD20抗體Ocrevus（奧瑞珠單抗，二代）是以多發(fā)性硬化作為首發(fā)適應(yīng)癥，2017年獲批，第2年便成為重磅藥物。時(shí)至今日，更是成為CD20賽道以及多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域最暢銷的藥物。

羅氏CD20抗體全球銷售額（單位：百萬瑞士法郎）

根據(jù)各家公司2020年財(cái)報(bào)披露的數(shù)據(jù)，Ocrevus已經(jīng)是銷售額最高的MS治療藥物。考慮到Ocrevus僅獲批用于MS，其他藥物還伴有其他適應(yīng)癥帶來的收入，Ocrevus在MS領(lǐng)域可以說大放異彩，為其他CD20抗體的開發(fā)增強(qiáng)了信心。

2020年MS藥物銷售額TOP5（億美元）

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

Ocrevus在MS領(lǐng)域脫穎而出，有多方面的原因。首先，Ocrevus雖然是靜脈注射給藥，但只需要每6個(gè)月注射一次。在臨床數(shù)據(jù)方面，Ocrevus相比標(biāo)準(zhǔn)療法Aubagio（特立氟胺）也展現(xiàn)了一定的臨床優(yōu)勢。這無疑給了醫(yī)生和患者更好的接受度。

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

其次，Ocrevus首次獲批時(shí)還覆蓋到了原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化 (PPMS)患者群體，這類患者之前無批準(zhǔn)藥物可用，Ocrevus作為當(dāng)時(shí)唯一的療法幾乎沒有競爭，充分利用先發(fā)優(yōu)勢搶占了市場。

從MS領(lǐng)域當(dāng)前的市場競爭形式來看，Tecfidera（富馬酸二甲酯）遭受仿制藥吞噬，銷量下滑嚴(yán)重；Gilenya（芬戈莫德）遭遇同類新產(chǎn)品Mayzent （西尼莫德）、Zeposia（奧扎莫德）、Ponvory（ponesimod）爭奪市場，市場份額下滑也無法避免，BTK抑制劑治療MS獲得成功的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)之后，也對這個(gè)領(lǐng)域虎視眈眈。不過，Ocrevus也越來越多地被用于其他 MS 亞型的一線和二線治療，在MS領(lǐng)域牢牢占據(jù)了頭部地位，為其他CD20藥物的進(jìn)軍豎起了旗幟。

比如諾華在2009年推出的Arzerra（奧法妥木單抗）是以腫瘤適應(yīng)癥首發(fā)上市，在2020年拓展到了MS領(lǐng)域，適應(yīng)癥包括原發(fā)性進(jìn)行型多發(fā)性硬化癥（PPMS）、臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型（RRMS）和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）等。Arzerra相比Aubagio同樣有臨床數(shù)據(jù)上的優(yōu)勢。在給藥便捷性上，Arzerra每月1次皮下注射，一年注射12次，患者可在家自行完成。相比之下，Ocrevus雖然每年只需輸注2次，不過在每次輸注前需要甲基強(qiáng)的松龍（或等效的皮質(zhì)類固醇）和抗組胺藥（如苯海拉明）進(jìn)行預(yù)防給藥，并在至少1個(gè)小時(shí)以上的靜脈輸注過程中密切監(jiān)視患者。

總體而言，Ocrevus和Arzerra也算是各有優(yōu)勢，能在MS領(lǐng)域劃下多大市場份額全憑各自本事。不過，對于CD20抗體類藥物，其原本暗淡的商業(yè)命運(yùn)無疑是被MS這一疾病拯救了。回頭來看，羅氏三款CD20迭代產(chǎn)品的開發(fā)也濃縮了CD20藥物的發(fā)展歷程，不同的市場境遇則詮釋了企業(yè)在創(chuàng)新藥開發(fā)過程中的策略和戰(zhàn)略重要性。其他CD20抗體將會呈現(xiàn)怎樣的精彩，我們也拭目以待。

參考資料

[1] 孫夢瀛, 等. 多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展. 中華中醫(yī)藥雜志, 2021, 36(3): 1533-1538

[2] Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis. JAMA, 2021, 325(8): 765-779

[3]賈燕，等. 多發(fā)性硬化研究進(jìn)展. 醫(yī)藥論壇雜志, 2020, 41(7): 170-173

[4] 賈春穎，等. 多發(fā)性硬化的診斷及治療研究進(jìn)展. 國際兒科學(xué)雜志, 2019, 46(11): 785-789

[5]Timothy Pierpont, Candice Limper, Kristy Richards. Past, Present, and Future of Rituximab—The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy.https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00163