聚焦WCLC：EGFR TKI耐藥怎么辦？奧希替尼“花式”聯合收效甚微

9月8日至14日，由國際肺癌研究協會（IASLC）主辦的第22屆世界肺癌大會（WCLC）在線上火熱召開，WCLC是國際上肺癌領域內最負盛名的學術會議之一。

對于EGFR突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者而言，初始EGFR-TKI治療后的獲得性耐藥是臨床面臨的一大難點。會議期間，一場主題為“RET抑制劑和奧希替尼新型組合療法”的迷你口頭報告專場上，公布了三項奧希替尼聯合治療的早期探索研究結果，頗值得關注。

T-DM1聯合奧希替尼的2期研究

在TKI獲得性耐藥的NSCLC患者中，13%檢測到HER2過度表達和擴增。此前研究顯示，曲妥珠單抗和紫杉醇治療此類患者的ORR約為41%。

荷蘭癌癥研究所團隊發起了一項多中心、單臂的II期研究，探討了T-DM1（恩美曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯藥物）聯合奧希替尼用于EGFR-TKI治療期間進展且HER2過度表達和/或擴增NSCLC患者的療效和安全性。

來源：WCLC 2021，下同

該研究共納入27例患者。在安全性導入階段，無患者發生DLT。因此，繼續奧希替尼80 mg QD和T-DM1 3.6 mg/kg IV輸注，每3周一個周期。治療12周后的ORR和DCR分別為11%(3/27)和48%(13/27)。HER2 IHC 2+和3 +隊列的DCR分別為42%和53%。中位PFS為2.7個月（95%CI：2.1-3.5）。

研究者稱，這是在EGFR突變陽性NSCLC患者中靶向HER2旁路耐藥、聯合T-DM1和奧希替尼的首項試驗。雖然安全性特征優于細胞毒化療，然而，這種治療策略表現出的療效非常有限。因此，不需要對該方案進行進一步臨床評價。

APG-1252聯合奧希替尼的1b期研究

APG-1252是首個在美進入臨床、并由中國企業（亞盛醫藥）自主開發的的Bcl-2/Bcl-XL抑制劑。APG-1252通過選擇性抑制Bcl-2蛋白家族成員Bcl-2及Bcl-XL來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤。在EGFR突變NSCLC的臨床前模型中，APG-1252與奧希替尼表現出協同抗腫瘤作用。

中山大學附屬腫瘤醫院張力教授牽頭開展的一項單臂研究評價了APG-1252聯合奧希替尼治療三代EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的安全性、療效和藥代動力學(PK)，以及II期研究推薦劑量(RP2D)下的劑量擴展。以21天為周期，每周一次靜脈輸注160 mg或240 mg APG-1252聯合每日口服80 mg奧希替尼。

結果顯示，在RP2D時，APG-1252（每周靜脈輸注160 mg）和奧希替尼（每日口服80 mg）聯合治療是安全可行的。劑量拓展隊列的20例療效可評價患者中，共觀察到3例部分緩解，其中包括2例攜帶EGFR T790M突變的奧希替尼耐藥NSCLC患者。PK分析表明，與任一單藥相比，APG-1252與奧希替尼聯合給藥后的PK特征無顯著差異。目前，一項研究正在進行之中，探索該聯合方案在EGFR T790M突變的初治和二線NSCLC患者中的療效。

阿法替尼聯合奧希替尼的1期研究

臨床前研究表明，阿法替尼聯合奧希替尼可能消除繼發性耐藥克隆和共存的少見EGFR突變克隆。奧希替尼和阿法替尼雙重阻斷可能是克服奧希替尼耐藥性的潛在新方法。

日本Niigata腫瘤醫院牽頭的一項開放、標簽的劑量遞增I期研究入組了13例接受奧希替尼后出現疾病進展的晚期EGFR陽性NSCLC患者。主要終點是確定最大耐受劑量(MTD)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)和生存結局。

MTD定義為阿法替尼 30 mg聯合奧希替尼80 mg。最常見的不良事件是腹瀉(76.9%)、貧血(76.9%)和皮疹(69.2%)。考慮到66.6%接受MTD劑量聯合治療的患者發生劑量限制性毒性（DLT）或DLT等效毒性，進一步研究的推薦劑量（RD）定義為阿法替尼20mg聯合奧希替尼80mg。

結果顯示，在所有可評價患者(n=12)中，ORR為7.7%（95%CI 0.2%，36.0%），疾病控制率（DCR）為46.2%(95%CI19.2%，74.9%)。中位無進展生存期（PFS）為2.4個月（95%CI 1.4-NR）。

總而言之，奧希替尼和阿法替尼聯合治療對奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC可耐受。然而，在奧希替尼耐藥的情況下，聯合治療的額外療效可能有限。研究者表示，將在預先計劃的生物標志物分析中，使用組織和連續采集的血漿樣本，進一步探索聯合治療的臨床獲益。

小結

腫瘤治療耐藥是個經久不衰的話題。即使針對分子靶點EGFR、ALK、ROS1 等多代靶向藥物相繼被批準在臨床用于具有突變的NSCLC患者，但肺癌患者的生存期仍然受限于分子靶向藥物耐藥的產生。

盡管上述早期探索性研究的結果并不盡如人意，有理由相信，未來的熱點將繼續集中更深入地探索靶向藥物的耐藥機制，以及研發高效低毒的靶向藥物以克服耐藥問題。

注：原文有刪減

參考資料：

1. Trastuzumab-emtansine and osimertinib(TRAEMOS) combination treatment to target HER2 bypass track resistance in EGFRmutation positive NSCLC: interim analysis of a phase II trial. WCLC2021, #MA02.07

2. Phase 1b study of APG-1252 (APG-1252) incombination with osimertinib in patients with EGFR TKI-resistant NSCLC. WCLC2021,#MA02.06

3. A Phase I Study of Afatinib inCombination with Osimertinib in Patients After Failure of Prior Osimertinib.WCLC2021, #MA02.05