研究揭秘前列腺癌放療后免疫相關(guān)基因的長(zhǎng)期表達(dá)變化

前列腺癌是美國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。雖然與其他惡性疾病相比，前列腺癌患者的5年生存率相對(duì)較高，但有很大比例的患者會(huì)在治療后復(fù)發(fā)。已有研究證明癌癥細(xì)胞的免疫逃避是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因。因此，研究放射治療后腫瘤細(xì)胞中免疫相關(guān)基因的變化可能有助于為這些患者開(kāi)發(fā)新的靶向治療策略。

雖然大多數(shù)原發(fā)性前列腺腫瘤是雄激素依賴(lài)的，可以進(jìn)行雄激素剝奪治療，但一些晚期前列腺癌患者具有激素抵抗性。放射治療通過(guò)上調(diào)和激活相關(guān)通路（pro-survival pathways）導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生分級(jí)依賴(lài)適應(yīng)性反應(yīng)，這種通路可以通過(guò)分子抑制劑靶向抑制，從而增加對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療各種類(lèi)型的癌癥在臨床試驗(yàn)中有明顯成效。令人失望的是，到目前為止，這些新療法對(duì)前列腺癌患者的預(yù)后沒(méi)有較為明顯的作用。可能的原因可能是前列腺癌細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)比其他實(shí)體瘤少，并且大部分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺腫瘤的主要組織相容性復(fù)合體MHCI表達(dá)下調(diào)，有研究發(fā)現(xiàn)如果上調(diào)MHC I可以增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的免疫原性，同時(shí)導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤膨脹型CD8 T淋巴細(xì)胞的增加。

近期，Iris Eke教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了免疫相關(guān)基因表達(dá)的變化受到放療方案的影響，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)去勢(shì)難治性前列腺癌患者的免疫治療具有重要意義。

為了確定照射后基因表達(dá)的長(zhǎng)期變化，研究人員對(duì)PC3 (p53缺失)和LNCaP (p53野生型)前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行單劑量(SD, 10gy)或10份(每份1gy)的分步治療(MF)照射。測(cè)定輻照后24小時(shí)和2個(gè)月的基因表達(dá)，并對(duì)免疫通路激活情況進(jìn)行分析。此外，進(jìn)行3D菌落形成試驗(yàn)和T細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)。與PC3相比，LNCaP具有更高的免疫原性基因基礎(chǔ)表達(dá)，且更能被細(xì)胞毒T細(xì)胞殺滅。在兩種細(xì)胞系中，MF（分布治療）輻照后會(huì)導(dǎo)致多個(gè)免疫相關(guān)基因的表達(dá)立即增加，而SD（單劑量）輻照對(duì)輻射誘導(dǎo)的基因表達(dá)的影響在兩個(gè)月后會(huì)更明顯。PC3細(xì)胞經(jīng)10gy SD照射后免疫原性和免疫抑制基因均上調(diào)，但LNCaP未上調(diào)。與未輻照對(duì)照相比， SD（10Gy）照射的PC3細(xì)胞中T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性顯著增加，并可通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)一步增強(qiáng)其作用。

單劑量(SD)和多分餾(MF)照射的時(shí)間線

照射以分級(jí)依賴(lài)的方式影響癌細(xì)胞中免疫相關(guān)基因的表達(dá)。了解這些變化可能是治療原發(fā)性前列腺癌和復(fù)發(fā)性腫瘤的一個(gè)切入點(diǎn)?？偟膩?lái)說(shuō)，該研究結(jié)果表明，輻射可以以分級(jí)依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中免疫相關(guān)基因的表達(dá)。研究這些變化并且聯(lián)合免疫療法可能是治療復(fù)發(fā)性腫瘤（特別是前列腺癌）的一種有前途的新方法。

原始出處：Eke I, Aryankalayil MJ, et al. Long-term expression changes of immune-related genes in prostate cancer after radiotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2021 Aug 25. doi: 10.1007/s00262-021-03036-w.