FDA加速批準 諾華、阿斯利康、羅氏等看好“另類”偶聯藥物

抗體偶聯藥物（ADC）已成為當下重要研究領域之一，全球范圍內已經有多個ADC產品獲批。與此同時，科學家們正在探索更多的藥物遞送方式，比如多肽類藥物、蛋白-蛋白相互作用抑制劑（PPIs)、藥物遞送轉運蛋白等。在這其中，多肽藥物偶聯物（PDC）是研究進度相對較快的一種。

截止目前，全球范圍內已有兩款PDC產品獲批，另有多款PDC產品已進入臨床階段。這一領域已吸引很多生物醫藥公司的關注，其中既包括諾華（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、羅氏（Roche）等在內的大型醫藥公司，也有盛諾基醫藥、主流生物等多家中國公司，他們都在進行PDC產品的開發。

為何PDC能從眾多藥物形式中脫穎而出、備受業內青睞？PDC在結構上有哪些優勢和特點？PDC的最新進展，以及未來的前景和趨勢有哪些？

更具親和性的“魔法導彈”

PDC是一類靶向治療藥物，其結構與ADC類似，但在設計上有所不同。PDC由歸屬肽（Homing Peptide，即細胞靶向多肽）、連接子、有效載荷三部分組成，這三個部分協同將細胞毒性藥物通過特定受體遞送至腫瘤細胞。

▲PDC結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

根據美國FDA的定義，多肽為由少于40個氨基酸組成的聚合物。與ADC以單抗來實現靶向定位相比，PDC的多肽具備天然的優勢：首先，多肽分子量更小，這使得PDC有更好的親和力、特異性和組織滲透性，在治療某些實體瘤方面療效更好；其次，多肽具有低免疫原性，能快速被腎臟消除，具有更好的安全性；第三，PDC分子設計相對簡單，有望突破ADC因結構復雜而生產成本高的局限。

正是由于這些優勢，PDC被認為是ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯藥物。不過，PDC的發展一直比較緩慢。直到最近十年，生物醫藥公司才開始關注PDC并拓展相應的研發管線。

根據Chemical Society Reviews于2020年12月發表的一篇綜述，截至文章發布時，全球只有一種治療性PDC獲批，即來自諾華公司的177Lu-dotatate（商品名Lutathera）。Lutathera以生長激素抑制素為歸屬肽，載荷為放射性核素177Lu，獲批適應癥為胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）。

▲Lutathera的結構（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，除了用作治療的藥物之外，攜帶放射性核素的PDC還被成功開發為一類疾病診斷工具。

FDA加速批準，阿斯利康、羅氏等紛紛看好

2021年，PDC產品領域又迎來了新的進展。2月26日，生物醫藥公司Oncopeptides宣布，FDA加速批準了其PDC藥物Pepaxto（melphalan flufenamide，也被稱為melflufen）上市，用于聯合地塞米松治療接受過至少四種治療前期方法，且至少對一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑和一種靶向CD38的單克隆抗體耐藥的復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。公開資料顯示，Pepaxto采用創新技術將多肽與細胞毒性藥物連接，產生親脂性化合物并分布在細胞中，通過靶向MM細胞中過度表達的氨肽酶，進而將細胞毒性藥物帶入MM細胞中釋放。

據悉，FDA的這一加速批準是基于一項名為HORIZON的2期臨床研究結果。該研究納入了157例R/R MM患者，旨在評估靜脈注射melflufen與地塞米松聯合治療的效果，其中97例為三重難治性，之前至少接受過四種治療。研究結果顯示，患者總體治療有效率為23.7%，中位緩解持續時間為4.2個月。

近期，另一家名為Theratechnologies的生物醫藥公司也公布了其研發管線中兩款PDC的研究進展。其中，TH1902是以多西他賽為有效載荷的PDC，擬開發用以治療三陰性乳腺癌和卵巢癌。另一款TH1904則以多柔比星為有效載荷，擬開發治療卵巢癌。這兩款PDC均是以神經降壓素受體3（SORT1，也稱為NTSR3）為靶點，SORT1已被證實在多種癌癥中表達，包括三陰性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌、皮膚癌和胰腺癌等。

根據Theratechnologies公司官方資料，與傳統化療相比，TH1902和TH1904可將抗癌活性成分選擇性遞送至癌細胞中的SORT1上，抗癌活性成分迅速被癌細胞內化從而釋放。臨床前研究表明：與單獨使用多西他賽相比，結合了靶向SORT1受體的多肽、連接子和多西他賽的TH1902具有更好的抗轉移活性，且耐受性更佳。

此外，還有更多形式的PDC被設計出來。例如，Bicycle Therapeutics公司將PDC中的多肽設計成雙環肽，并已開發了多款雙環肽偶聯物，包括BT5528、BT8009和BT1718等。

根據Bicycle公司官網介紹，環狀肽具有高度靈活性，可以組裝設計成更復雜的分子。該公司的雙環肽偶聯物作為藥物遞送系統，將靶向免疫激活劑和細胞毒藥物偶聯，精準傳遞到實體腫瘤中，靶向腫瘤細胞而不損傷正常組織。前期研究顯示，這類偶聯物不僅具有良好的藥代動力學特征，廣泛的組織滲透性和顯著的藥效學效應，同時暴露時間短，可以由腎臟而不是肝臟排出以減少肝毒性，且目前沒有顯示出免疫原性的信號。

圖片來源：Bicycle公司官網

值得一提的是，PDC的潛力以及Bicycle公司創新性的雙環肽偶聯物早在幾年前就吸引了阿斯利康、羅氏等企業的關注。2016年12月，阿斯利康與Bicycle公司簽訂協議，利用后者專有的技術平臺開發雙環肽類藥物，此項合作金額超過10億美元。2020年2月，羅氏旗下基因泰克（Genentech）也與Bicycle公司達成獨家合作協議，共同開發和商業化基于后者專有技術平臺的新型腫瘤免疫療法，為此，Bicycle公司獲得了3000萬美元首付款和后期17億美元的里程金。

中國已有PDC產品進入3期臨床

據公開資料顯示，中國已有至少四家醫藥企業在研發PDC產品，分別是盛諾基醫藥、主流生物、同宜醫藥和泰爾康生物。

其中進展最快的是盛諾基醫藥的SGN1005，已經進入3期臨床。該產品由AngioChem公司研發，由盛諾基醫藥引進并在中國開展新腫瘤領域的臨床研究。根據盛諾基醫藥公開資料，SNG1005是一款肽偶聯藥物，由紫杉醇分子與能和LRP-1（低密度脂蛋白受體相關蛋白）受體特異性結合的小片段肽段結合形成。LRP-1受體能介導SNG1005被內皮細胞內吞和胞移，進而轉運至顱內，隨后SNG1005被釋放在腦組織中發揮抗腫瘤作用。紫杉醇與多肽結合時無活性，當SNG1005進入腫瘤細胞后，多肽結構被細胞內的溶酶體降解，紫杉醇分子被釋放發揮細胞毒作用。

2020年2月，腫瘤學權威期刊Clinical Cancer Research在線發表了SNG1005的一項2期臨床研究結果：在接受SNG1005治療的可評估的乳腺癌腦轉移患者中，患者的顱內、顱外臨床獲益率分別為77%和86%，顱內客觀緩解率（iORR）為15%（研究者評估）或8%（獨立放射學評估）。安全性方面，SNG1005與普通紫杉醇類似且無嚴重過敏反應。此外，盛諾基醫藥還在探索將SNG1005與抗PD-1抗體聯用治療三陰性乳腺癌（含腦轉移）、非小細胞肺癌腦轉移等的效果。

另一家企業為泰爾康生物，該公司的創始人在多肽技術與靶向藥物研發領域積累了豐富的經驗。據泰爾康官微介紹，泰爾康利用特定多肽與特定蛋白靶向載體，基于小分子化合物AP-3（安絲菌素-3）與FK-506（他克莫司）開發相關靶向藥物。其中，AP-3是世界上抗腫瘤活性較強的小分子化合物之一，但成藥困難。FK-506是非常經典的免疫抑制劑，但由于副作用大，只局限于器官移植，不能用于其他幾十種自身免疫病。

此外，主流生物的核心產品靶向CXCR4的PDC藥物正在進行針對三陰性乳腺癌的臨床前研究。同宜醫藥的CBP-1008正在進行針對乳腺癌、卵巢癌和鱗狀細胞癌的臨床1a期研究。

前景可期

與小分子和生物制品相比，盡管PDC在臨床試驗中取得的進展仍較少，但其多功能性以及許多優勢意味著PDC是一個發展前景廣闊的研究領域。值得注意的是，多肽也有明顯的局限性，最顯著的一個局限性是肽極其有限的口服生物利用度，導致其只能通過靜脈注射給藥。目前也已經有研究在嘗試解決PDC的局限性。例如：用不同的納米顆粒來增強PDC的穩定性，防止細胞毒性有效載荷提前釋放并導致全身暴露；通過不同修飾增強其化學和酶穩定性等等。

雖然PDC產品仍然有諸多挑戰，但化學和生物學的進展擴展了科學界對PDC的進一步理解。期待隨著相關平臺和技術的進步，更多的創新生物醫藥企業將加入進來，使PDC藥物實現快速發展，造福更多患者！

參考資料：

[1]Bethany M Cooper，et al（2021）. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev ,DOI：10.1039/D0CS00556H

[2]FDA approves Oncopeptides' PEPAXTO® ( melphalan flufenamide) for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Retrieved February 28, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-oncopeptides-pepaxto--melphalan-flufenamide-for-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-301236751.html

[3]北京盛諾基醫藥科技股份有限公司科創板首次公開發行股票招股說明書(申報稿)(北京盛諾基醫藥科技股份有限公司) .Retrieved May 28，2020,from http://guba.eastmoney.com/news,gs81048210,933994725.html

[4] Advanced Accelerator Applications Receives US FDA Approval for LUTATHERA for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors, Jan 26, 2018,from https://www.firstwordpharma.com/node/1539515?tsid=4#axzz55NkMXJoh

[5]各公司官網及公開信息