蛋白LAG-3有望預測哪些癌癥患者對免疫檢查點抑制劑有反應

近年來，基于免疫的癌癥治療方法讓醫生和患者都充滿了希望。稱為免疫檢查點抑制劑的藥物已經為越來越多的患有黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和其他許多類型的癌癥的人提供了拯救生命的好處。盡管這些藥物讓人興奮，但一個令人沮喪的癥結是醫生無法預測哪些人會從這些藥物中受益，哪些人不會。

在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員發現血液中免疫細胞表面上標志物的特定模式或者說“標簽（signature）”可能是免疫檢查點免疫療法反應的生物標志物。在這種免疫標簽中，LAG-3分子提供了識別預后較差患者的關鍵信息。相關研究結果發表在2021年8月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”。

這種聯系是在一組轉移性黑色素瘤患者中發現的，并在第二組轉移性膀胱癌患者中得到驗證，這表明這種潛在的生物標志物可能廣泛適用于各種癌癥患者。

大數據，大結論

在取得這項研究的發現時，這些作者有數據支持。作為世界上最早開始用免疫療法治療大量患者的癌癥中心之一，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心擁有多年來接受治療的數百名患者的儲存血液，這是該中心研究員Jedd Wolchok和Phil Wong開創的工作。他們利用從2011年至2017年期間從紀念斯隆-凱特琳癌癥中心開放的七項不同的臨床試驗中招募的患者體內收集的治療前血液樣本得出了他們的發現。

為了挖掘血液中的線索，這些作者使用了一種叫做流式細胞儀的技術。流式細胞儀是一種在單個細胞流經激光時快速分析其屬性的工具。他們的目標是確定在患者免疫細胞表面上發現的與這些患者對免疫療法---主要是PD-1靶向藥物如納武單抗（nivolumab，商品名Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab, 商品名Keytruda）的反應相關的標志物。

Shen博士和其他數據科學家Katherine Panageas在這項研究中開發的統計工具使Callahan團隊能夠根據血液標志物的獨特模式將患者分為三種特征性的免疫標簽，或者說免疫表型（immunotype）。

一種突出的免疫表型是一組在多種T細胞亞群表面上高水平表達的一種叫做LAG-3的蛋白質的患者。這些作者發現，具有這種LAG+免疫表型的患者與具有LAG-免疫表型的患者相比，生存時間短得多：對于黑色素瘤患者來說，中位生存期的差異超過了四年（前者為22.2個月，后者為75.8個月），而且這種差異具有統計學意義。

LAG-3作為靶標

LAG-3（全稱為lymphocyte-activation gene 3）屬于一個叫做免疫檢查點的分子家族。與更知名的免疫檢查點CTLA-4和PD-1一樣，LAG-3對免疫反應有抑制作用，這意味著它能抑制免疫反應。幾種靶向LAG-3的藥物目前正在臨床開發中，盡管確定哪些人可能從這些藥物中受益最大一直是個挑戰。

這項研究的一個優勢是它同時使用了“發現組”和“驗證組”。這意味著這些作者對一大批患者---在這項研究中是188名黑色素瘤患者---的一組血樣進行了初步分析。然后，他們問道，他們在發現組中發現的免疫標簽是否能夠預測完全不同的一批患者---94名膀胱癌患者---的治療結果。

由于數據量大，這些作者還能夠比較患者的LAG+免疫表型與其他已知的反應生物標志物---具體而言，PD-L1狀態和腫瘤突變負擔。他們發現，這種免疫表型提供了關于患者預后的新的和獨立的信息，而不僅僅是與這些其他生物標志物相呼應。

為什么需要好的生物標志物

生物標志物在癌癥中很重要，原因有幾個。它們可以幫助臨床醫生和患者選擇最佳治療方法，并可能讓患者避免不必要的治療或不可能有效果的治療。

第二個原因是成本。免疫治療藥物是昂貴的，因此有一種手段可以更好地將患者與現有藥物相匹配是至關重要的。

由于這些作者使用患者的血液樣本確定了這種生物標志物，它提出了一個令人高興的前景，即患者可以通過簡單的抽血來評估這種標志物。目前使用的其他生物標志物依賴于通常通過活檢獲得的腫瘤組織。

下一步是什么？

這項研究的一個局限性是它是回顧性的，這意味著被分析的數據來自于多年前收集并儲存在冰柜里的血液樣本。為了證實這些發現有可能使患者受益，人們將需要在一項前瞻性研究中測試他們的假設，也就是說，讓患者參加一項專門設計的臨床試驗，以測試在治療決定中使用這種免疫表型是否可以改善患者的預后。

注：原文有刪減

參考資料：

Ronglai Shen et al. LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf5107.