腫瘤里竟藏著一支抗癌大軍？《自然》發(fā)現(xiàn)激活它們的方法

2008年，Harald zur Hausen教授因發(fā)現(xiàn)HPV病毒能導(dǎo)致宮頸癌，獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。10年后，James P. Allison教授與本庶佑教授則因?yàn)樵诎┌Y免疫療法上的突破性貢獻(xiàn)，摘得當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的桂冠。

這兩大諾獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)讓我們知道HPV病毒也能導(dǎo)致癌癥，另一個(gè)則為癌癥治療帶來了顛覆性的工具。而今天在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上在線發(fā)表的一篇論文，則將這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)聯(lián)系到了一起。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在一些由HPV病毒導(dǎo)致的其它癌癥中，可以在腫瘤處找到不少特殊的免疫細(xì)胞，而這些免疫細(xì)胞可能是癌癥免疫療法的激活對(duì)象。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了癌癥治療的新思路，也為將來的癌癥疫苗開發(fā)提供了理論依據(jù)。

這個(gè)研究起源于科學(xué)家們?cè)?年前的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，研究人員們注意到許多頭頸癌患者前往醫(yī)院尋求治療，而他們發(fā)病的故事卻大同小異：患者們先是感到有感冒癥狀，當(dāng)這些癥狀消失后，他們脖子一側(cè)的淋巴結(jié)開始腫大……這些現(xiàn)象表明，免疫系統(tǒng)一定在其中扮演了某種角色。

為了更好地了解免疫系統(tǒng)與頭頸癌之間的關(guān)聯(lián)，研究人員們從早期頭頸癌患者體內(nèi)分離出了樣本，分析其中的CD8陽性T細(xì)胞——這是一類特殊的免疫細(xì)胞，能監(jiān)測(cè)并殺死被病毒感染的癌細(xì)胞。而正如他們所料，分析找到了不少針對(duì)HPV病毒的CD8陽性T細(xì)胞。

值得注意的是，這些T細(xì)胞表面竟然還大量表達(dá)PD-1！打個(gè)形象的比方，PD-1就像是免疫細(xì)胞上的剎車，可以抑制它們的功能。一般在腫瘤微環(huán)境中，有一些抑制性的分子能結(jié)合并激活PD-1，讓免疫細(xì)胞失效，不再對(duì)周圍的癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。

而斬獲2018年諾獎(jiǎng)的癌癥免疫療法，其核心策略正是用抗體來“提前結(jié)合”PD-1之類的“免疫檢查點(diǎn)”，讓它們無法再和抑制性的分子發(fā)生結(jié)合。這就好像是在剎車上裝了一個(gè)阻礙裝置，讓人踩不下剎車，那自然免疫細(xì)胞的活性就能得到保留。

研究人員們指出，在這些腫瘤里存在的浸潤(rùn)T細(xì)胞中，有將近0.1%到10%，都是這種針對(duì)HPV，且表達(dá)PD-1的CD8陽性T細(xì)胞。這是什么概念呢？這就好比在這些腫瘤里存在著一支沉睡的抗癌大軍，一旦被激活，就有望從內(nèi)部“起義”，殺死癌細(xì)胞。

通過單細(xì)胞RNA測(cè)序，研究人員們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些沉睡于腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞可以被分為三類，其中一類具有干細(xì)胞的特征，可以源源不斷地形成新的細(xì)胞大軍。第二類已經(jīng)分化完成，第三類則介于兩者之間。

2016年，Andreas Wieland教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在使用癌癥免疫療法后，此類細(xì)胞會(huì)在小鼠模型中大量擴(kuò)增，有望對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻。該研究同樣發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員們認(rèn)為，在人類患者中既然觀察到了具有相似分子特征的免疫T細(xì)胞，那么可以想象，如果使用癌癥免疫療法，這些T細(xì)胞同樣可以大量擴(kuò)增，治療頭頸癌。當(dāng)然，這一點(diǎn)還有待后續(xù)研究的證實(shí)。

值得一提的是，目前一些癌癥免疫療法已經(jīng)獲批治療頭頸癌。而本研究則為這些療法的作用機(jī)理提供了進(jìn)一步的啟示。

綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明我們?cè)陬^頸癌的治療上，需要考慮能否利用腫瘤內(nèi)的局部免疫來進(jìn)行治療。目前傳統(tǒng)的頭頸癌治療方式包括了放療和化療，但它們可能會(huì)影響到人體免疫細(xì)胞的數(shù)量。因此如果先使用免疫療法，再配合傳統(tǒng)方式，可能會(huì)取得更好的效果。

另外研究人員們也指出，目前的HPV疫苗主要針對(duì)其中的E6和E7蛋白。而它們?cè)陬^頸癌中發(fā)現(xiàn)的HPV病毒表位，也涉及E2和E5蛋白。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03862-z

[2] Immunotherapy for HPV+ head and neck cancer: Awakening the force within, Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926987