取代打針 MIT科學家開發的“小藥丸”讓單抗藥物可以輕松口服

在多種癌癥、自身免疫疾病的治療上，近些年科學家們開發的單克隆抗體藥物——模擬人體自身免疫防御機制的蛋白質，帶來了良好的效果。不過，對于患者來說，這類單抗藥物的一個缺點是只能通過注射的方式接受治療。

為了幫助患者擺脫藥物注射的不便與痛苦，麻省理工學院（MIT）的工程師團隊與醫藥公司諾和諾德（Novo Nordisk）的科學家正在合作開發一種新的藥物遞送技術。按照他們的設想，患者只需要簡單吞下攜帶藥物的小藥丸，然后由藥丸自動插入胃壁，就可以直接向全身釋放單克隆抗體藥物或其他生物大分子藥物。

近日，在《自然》旗下的Nature Biotechnology期刊上，研究團隊報告了最新進展。他們開發的口服液體注射膠囊，已在豬體內獲得了積極的測試結果，成功遞送多種注射型藥物，包括單克隆抗體，以及重組人胰島素、腎上腺素等大分子蛋白藥物，并達到臨床治療相關劑量。

這款膠囊的雛形曾在2019年登上頂尖學術期刊《科學》，用于口服遞送胰島素。研究團隊用可以安全降解的材料設計了一種膠囊，以免蛋白質類藥物在吸收之前被消化道中的酶分解。膠囊內有一根用凍干胰島素壓縮而成的針，可以扎進厚實的胃壁，釋放胰島素。

為了保證吞入的膠囊在不斷蠕動的胃部恰好能扎進胃壁，研究人員從一種叫做“豹龜”（leopard tortoise）的生物中得到了靈感。豹龜的龜殼高聳而陡峭，當豹龜不小心翻了個身，能馬上再翻回來。而這種膠囊的外形就跟豹龜的龜殼一樣，進入胃部后能調整自己的方向，正確定位。

▲這種膠囊只有藍莓大小，外形參考了豹龜的龜殼（圖片來源：參考資料[4]；Image：Felice Frankel）

在此次更新的膠囊版本中，研究團隊保留了原來的尺寸和龜殼形狀，但重新設計了膠囊的內部，使其可以一次遞送更多的液體藥物，更好地滿足臨床劑量的需求。現在，一顆新膠囊可以裝入劑量高達4毫克的液體藥物，相比原始版本的300微克，提高了一個數量級。

膠囊內含一個可伸縮的注射針頭和一個有助于將液體推出膠囊的柱塞，針頭和柱塞由固態的糖顆粒固定。當膠囊進入胃部，隨著顆粒溶解，針頭扎入胃壁，柱塞將液體藥物推入針頭；膠囊排空后，柱塞還會將針頭拉回膠囊，以便它可以安全地通過消化道排出體外。

▲新膠囊可以在吞服后向胃壁注入高劑量的單抗藥物或其他藥物（圖片來源：參考資料[2]，Credit：Giovanni Traverso）

改用液體形式的藥物后，新膠囊還可以讓藥物更快地進入血液，具有注射的快速藥代動力學。實驗結果顯示，注射后30分鐘內達到80%的絕對生物利用度和最大血漿藥物濃度。

使用豬作為測試對象，研究人員用這種新膠囊成功遞送了阿達木單抗（Humira），一種已被用于治療自身免疫性疾病（如炎癥性腸病和類風濕關節炎）的單抗藥物，劑量與注射達到的水平相當。

除了單抗藥物外，科學家們還測試GLP-1受體激動劑（一種用于治療2型糖尿病的蛋白質藥物），重組人胰島素和腎上腺素。

在連續數日給動物口服膠囊后，研究人員發現，這種藥物遞送方式可以保持穩定，并且動物的胃內壁沒有出現注射受損的跡象。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0

[2] Drug delivery capsule could replace injections for protein drugs. Retrieved Sep. 1, 2021 from https://news.mit.edu/2021/monoclonal-drug-delivery-capsule-0830

[3] Alex Abramson et al., (2019), An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules, Science, DOI: 10.1126/science.aau2277

[4] New pill can deliver insulin, Retrieved February 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/pill-deliver-insulin-orally-0207