《科學》發文揭示RNA編輯調控激酶活性新機制

頂尖學術期刊《科學》近期發表了一篇來自清華大學歐光朔教授團隊的研究論文。利用線蟲模型，科研人員揭示了纖毛激酶活性受RNA編輯調節的方式。這項研究為調控蛋白激酶活性提供了一種可能廣泛存在的新機制，也為遺傳性纖毛類疾病開發臨床療法帶來了新的思路。

很多類型的細胞，表面有纖毛（cilia）結構。它們有助于細胞運動和探測外界信號，纖毛發生異常可能導致進行性失明、耳聾、生長遲緩、肝臟和腎臟病變等多系統疾病。

纖毛激酶的活性對纖毛的形成和功能至關重要。歐光朔教授的研究小組將一種導致纖毛激酶持續活躍的突變基因導入線蟲體內，這種突變基因在人類中的基因版本會導致一種視網膜疾病。研究人員發現，突變體線蟲的嗅覺纖毛會出現結構異常，并喪失功能，表型與缺少這種纖毛激酶時相同。

利用這種纖毛激酶過度激活的突變體，研究人員展開了抑制子遺傳篩選，尋找挽救纖毛的方法。最終，他們找到了一種腺苷脫氨酶ADR-2的突變，可以讓線蟲的嗅覺纖毛重新變得正常。

ADR-2的功能是在細胞核內負責RNA編輯，催化RNA的腺苷（adenosine）轉化為肌苷（inosine）。研究人員發現，纖毛激酶過度活化時，會觸發ADR-2對激酶的pre-mRNA進行編輯，以至于影響RNA的正常剪接，阻斷蛋白翻譯，從而減少纖毛激酶。

進一步實驗顯示，其他幾種纖毛激酶受到了類似的RNA編輯的限制，提示這種調節機制可能具有普適性。

研究人員還指出，在纖毛疾病的臨床治療中，纖毛疾病相關蛋白不是理想的藥物靶標，而這項工作表明，纖毛激酶異常導致的纖毛缺陷可以通過抑制細胞核內的腺苷脫氨酶進行挽救，提示了纖毛疾病可以通過靶向“纖毛外”進行干預的新思路。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Dongdong Li et al., (2021) RNA editing restricts hyperactive ciliary kinases. Science. Doi: 10.1126/science.abd8971

[2] 歐光朔實驗室發文報道RNA編輯調控激酶的機理 Retrieved Aug. 30, 2021 from http://mcgovern.med.tsinghua.edu.cn/ch/infoshow-2289.html