恒瑞創(chuàng)新藥阿帕替尼聯(lián)合DEB-TACE治療不可切除肝癌研究登上《自然》子刊 STTT

近日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓新巍和段旭華教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比單獨(dú)DEB-TACE治療不可切除肝細(xì)胞癌的隨機(jī)、前瞻性多中心III期研究結(jié)果在《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫(yī)學(xué)期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)在線發(fā)布^[1]，第一作者段旭華教授，共同一作李浩教授，通訊作者韓新巍教授，共同通訊任建莊教授。該研究結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)經(jīng)動(dòng)脈藥物洗脫微球化療栓塞術(shù)（DEB-TACE），DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌(uHCC)顯著改善患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，同時(shí)安全性良好，不良事件的發(fā)生率相似。

韓新巍和段旭華教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)表于STTT

01 研究背景

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤相關(guān)死亡率中排名第三，具有發(fā)病隱匿性高、惡性程度高、死亡率高等特點(diǎn)^[2]。大多數(shù)HCC患者初診時(shí)即為中晚期，預(yù)后較差。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是中晚期HCC患者最常用的治療方式之一^[3,4]。然而，常規(guī)TACE(cTACE)觸發(fā)的缺氧腫瘤微環(huán)境可能通過誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加腫瘤血管生成、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)^[5,6]。因此，抑制腫瘤組織中VEGF的表達(dá)及其相關(guān)通路，可有效減少cTACE術(shù)后的腫瘤血管生成，提高TACE的療效^[7,8]。cTACE的另一種替代方法是使用藥物洗脫珠(DEBs)，其作為TACE中的一種創(chuàng)新的藥物傳遞系統(tǒng)(DEB-TACE)，與cTACE相比，可以攜帶兩倍劑量的化療藥物，并逐漸釋放，使腫瘤持續(xù)暴露在化療藥物下，有效控制腫瘤生長^[9,10]。

阿帕替尼是一種選擇性靶向VEGF受體-2(VEGFR-2)的分子靶向藥物，阿帕替尼通過抑制cTACE誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境中的血管生成，在治療兔VX2肝腫瘤以及HCC患者中顯示出與TACE的協(xié)同作用^[11-13]。并且，多項(xiàng)研究證明阿帕替尼對(duì)晚期HCC有效^[14-16]。

這項(xiàng)III期試驗(yàn)旨在評(píng)估DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼與DEB-TACE單藥治療在uHCC患者中的療效和安全性。

02 研究設(shè)計(jì)

該研究為一項(xiàng)III期多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽臨床研究，于2021年1月到2022年6月在中國的12家醫(yī)院開展。研究納入根據(jù)中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范指南》^[17]，基于活檢、細(xì)胞學(xué)或診斷成像(動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI)的uHCC患者。參與研究的受試者被1:1隨機(jī)分配到單獨(dú)DEB-TACE組和DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼組。受試者在每個(gè)研究中心接受標(biāo)準(zhǔn)的DEB-TACE治療。聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm或300-500μm)含40-60mg阿霉素或表阿霉素緩慢注射到腫瘤供血?jiǎng)用}中，在不完全栓塞的情況下，可另外使用350-560μm聚乙烯醇(PVA)顆粒或350-500μm空白微球。DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼組中，阿帕替尼在首次DEB-TACE后3-5天開始口服，初始劑量為500mg QD，若患者發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)，劑量減少到250mg QD、暫停使用或停止使用。

03 研究結(jié)果

2021年1月1日至2022年6月30日，共納入243例符合標(biāo)準(zhǔn)的uHCC患者。療效分析集中DEB-TACE組121例，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼組122例。安全性分析集中DEB-TACE組115例，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼組113例。

圖1.患者流程圖

1.臨床療效

至2023年7月1日(數(shù)據(jù)截止)，DEB-TACE組的中位隨訪時(shí)間為24.3個(gè)月，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼組為23.9個(gè)月(p=0.81)。相較單獨(dú)DEB-TACE，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼能夠顯著延長患者總生存期OS(23.3個(gè)月[95%CI：20.7-29.6] vs. 18.9個(gè)月[95%CI：17.9-20.1]，p<0.001)和PFS(7.1個(gè)月[95%CI：6.6–8.3] vs. 5.2個(gè)月[95%CI：5.0–5.9]，p<0.001)。

按巴塞羅那（BCLC）分期分層的受試者也顯示了類似的結(jié)果。BCLC B分期患者，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比單獨(dú)DEB-TACE，顯著延長中位OS(28.4個(gè)月[95% CI：24.2-32.7] vs. 24.2個(gè)月[95% CI：17.0-31.4]，p=0.034)和中位PFS(8.4個(gè)月[95% CI：6.7-10.1] vs. 6.0個(gè)月[95% CI：5.5-6.5]，p<0.001)。BCLC C分期患者，DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼同樣顯著延長了中位OS(19.5個(gè)月[95% CI：17.0-22.1] vs. 17.7個(gè)月[95% CI：16.1-19.3]，p=0.012)和中位PFS(6.6個(gè)月[95% CI：5.5-7.7] vs. 4.9個(gè)月[95% CI：4.5-5.3]，p=0.018)。

圖2.兩組總體患者(a,b)、BCLC B期患者(c,d)和BCLC C期患者(e,f)病變病例的OS(a,c和e)和PFS(b,d和f)的KM曲線

2.安全性

安全性方面，DEB-TACE相關(guān)的不良事件(AEs)，在兩組中都相似。沒有因阿帕替尼治療中斷的情況。

04 研究結(jié)論

DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼在uHCC患者中表現(xiàn)出優(yōu)于單獨(dú)DEB-TACE的PFS，表現(xiàn)出可接受的安全性和耐受性。DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼有望成為uHCC患者的一種新的治療選擇。

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