海思科BTK蛋白降解劑在美國獲批臨床 用于B細胞惡性腫瘤

4月18日，海思科宣布其BTK蛋白降解劑HSK29116美國臨床試驗申請（IND）獲FDA許可。本次臨床試驗是評價該藥在復發或難治性B細胞惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學/藥效學。HSK29116目前正在中國和澳大利亞開展臨床劑量爬坡試驗。海思科在新聞稿中表示，HSK29116是中國首款、全球第二款進入臨床研究的BTK-PROTAC藥物。

PROTAC蛋白降解療法利用細胞的泛素-蛋白酶體系統特異性降解靶點蛋白。這類分子通過將靶點蛋白與E3連接酶拉近并形成三元復合體，導致靶點蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體識別并降解。過去的研究顯示，PROTAC介導的蛋白降解能夠復制多個通過遺傳學敲除或敲低篩選發現的表觀遺傳學靶點的表型，而抑制劑往往無法做到。

HSK-29116是海思科自主研發的靶向BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物，擬開發用于治療B細胞淋巴瘤。據海思科公開資料介紹，HSK-29116具有雙重抗腫瘤作用：一方面可通過特異性結合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能誘導BTK泛素化標記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長與增殖。通過選擇性的阻斷BTK激酶活性、調節信號通路干預B細胞發育，HSK-29116有望控制各種B細胞惡性腫瘤的進展。

根據海思科早先新聞稿介紹，目前BTK小分子抑制劑已成功應用于B細胞淋巴瘤的治療，但現有上市BTK抑制劑主要是通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，產生酶抑制作用，共價結合易產生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問題。作為一款BTK-PROTAC小分子抗癌藥，HSK29116不僅對野生型BTK有更好的藥效，同時可克服耐藥突變問題，有望為B細胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益。

早先，HSK29116已在中國獲批開展臨床，擬開發用于復發難治B細胞淋巴瘤，并于2021年4月啟動國際多中心1期臨床。據悉，目前該藥在中國和澳大利亞的臨床劑量爬坡試驗正在快速推進中，已開展到第四個劑量組，進展良好。美國臨床將作為其全球多中心研究的重要組成部分，即將正式啟動1期臨床試驗。

參考資料：

[1]海思科創新藥HSK29116美國IND獲FDA許可.Retrieved Apr 18，2022.From https://mp.weixin.qq.com/s/KsjaAhiIAqYP3r_0xdMT0A

[2]海思科首個BTK-Protac抑制劑IND獲受理.Retrieved Feb 1,2021.From https://mp.weixin.qq.com/s/Qr9H55QSYdk2phW53qpGVQ

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