文章來源：醫(yī)藥魔方Med

作者：樹葉

3月，羅氏TIGIT免疫藥物Tiragolumab未能接棒LAG3“好運(yùn)氣”，闖關(guān)失敗；偏向型IL-2臨床失利，導(dǎo)致Nektar股價(jià)下跌超60%；選擇性雌激素受體降解劑amcenestrant乳腺癌II期臨床錯(cuò)失主要終點(diǎn)；PD-1/L1免疫療法共同面對(duì)不利消息，兩家反義療法研究受挫等。在此，為大家篩選臨床研究失利TOP10，以供參考。

1. Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的III期研究

3月30日，羅氏宣布TIGIT抗體tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗和化療（卡鉑和依托泊苷）作為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ ES-SCLC ）患者初始（一線）治療的III期臨床試驗(yàn)（SKYSCRAPER-02）未達(dá)到無進(jìn)展生存期的共同主要終點(diǎn)，并且在計(jì)劃的最終分析中也不太可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SKYSCRAPER-02研究是一項(xiàng)全球 III 期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究，在490名廣泛期患者中評(píng)估tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗和化療對(duì)比阿替利珠單抗和化療在小細(xì)胞肺癌中的療效。阿替利珠單抗是第一個(gè)在 ES-SCLC（III 期IMpower133研究）中顯示出生存獲益的腫瘤免疫療法，并且也是第一個(gè)在該適應(yīng)癥中獲得批準(zhǔn)的免疫療法。PD-1/L1免疫療法之后，業(yè)界一直探索新的免疫療法，TIGIT便是其中熱門追逐的靶標(biāo)之一，先后吸引了羅氏、吉利德、默沙東、諾華等國(guó)際巨頭入局，同時(shí)國(guó)內(nèi)外企業(yè)也在基于TIGIT開發(fā)特異性雙抗療法。

TIGIT全稱T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），也是一種抑制性受體，在多種類型的T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)。Tiragolumab是一種全人源 IgG1/kappa 抗TIGIT單克隆抗體，具有完整的Fc區(qū)，可阻斷TIGIT與其配體 PVR 和共激活受體CD226的結(jié)合，理論上可恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)并增強(qiáng)抗PD-L1抗體療效。

Tiragolumab是羅氏重點(diǎn)開發(fā)的下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一，SKYSCRAPER-02也是羅氏針對(duì)tiragolumab開展的五項(xiàng) III 期試驗(yàn)之一。同時(shí)，SCLC又是惡性程度較高的一類肺癌，多種不同機(jī)制藥物也都折戟成沙。因此，在SCLC中的研究失利并不能決斷TIGIT策略失敗。畢竟LAG3固定劑量藥物Opdualag同期剛剛獲批上市，而TIGIT和LAG3相似，都是沒有單方活性的新型免疫靶標(biāo)。另一方面，與非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)（SKYSCRAPER-01和-03）不同，SCLC早期數(shù)據(jù)并沒有公開披露。而Tiragolumab作為羅氏重點(diǎn)開發(fā)的產(chǎn)品在2021年被FDA授予治療PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的突破性療法，早期數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率的改善和疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低。

SKYSCRAPER-02研究數(shù)據(jù)將在后期舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，但總的來說，TIGIT靶標(biāo)并沒有起到“雪中送炭”的作用。PD-1/L1免疫療法之后，我們需要解決的如何擴(kuò)大免疫療法的獲益人群，尤其PD-1/L1治療無響應(yīng)或不耐受人群中的新療法，似乎TIGIT和LAG3目前并未表現(xiàn)出這樣的潛質(zhì)。

2. NKTR-214聯(lián)合Opdivo治療黑色素瘤的兩項(xiàng)III期研究

3月14日，百美施貴寶和 Nektar Therapeutics 聯(lián)合宣布了bempegaldesleukin （NKTR-214）聯(lián)合納武利尤單抗相較于納武利尤單抗單藥在先前未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床III期研究（PIVOT IO-001）首次數(shù)據(jù)分析結(jié)果。結(jié)論指出，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中央審查 (BICR) 評(píng)估，該研究未達(dá)到無進(jìn)展生存期和客觀緩解率的主要終點(diǎn)，總生存期作為第一次中期分析中的第三個(gè)主要終點(diǎn)也不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受此消息影響，Nektar股價(jià)當(dāng)天下跌超過60%，收于4.16美元。

Bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214) 是一種免疫刺激性 IL-2 細(xì)胞因子前藥，經(jīng)過工程化改造，由平均與六個(gè)聚乙二醇 (PEG) 鏈偶聯(lián)的 IL-2 組成，旨在通過結(jié)合 IL-2Rβγ 受體而不結(jié)合抑制免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞IL-2Rαβγ受體，提供快速和持續(xù)的信號(hào)傳導(dǎo)，選擇性刺激和擴(kuò)增特定的抗癌T細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞。同時(shí)，NKTR-214也被設(shè)計(jì)為通過其PEG 鏈的緩慢釋放來增加 IL-2 的半衰期（~20 小時(shí)），從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)（超過3周）激活I(lǐng)L-2途徑，以減少給藥頻率。

此外，基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì) (DMC)對(duì)PIVOT IO-001研究的審查結(jié)果，兩家公司還決定停止招募并揭盲正在進(jìn)行的輔助性黑色素瘤臨床III期PIVOT-12研究，該研究旨在評(píng)估在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中完全切除黑色素瘤后，NKTR-214聯(lián)合納武利尤單抗相較于單獨(dú)使用納武利尤單抗的輔助免疫治療功效。

NKTR-214最初由Nektar Therapeutics開發(fā)，百時(shí)美施貴在2018年以18.5億美元首付款（含股權(quán)投資）簽署合作開發(fā)協(xié)議，Nektar股價(jià)隨后也一度飆升至108美元。盡管NKTR-214和納武利尤單抗聯(lián)用曾在早期研究中顯示對(duì)皮膚癌、腎癌和膀胱癌的治療響應(yīng)，但這些研究并沒有設(shè)置對(duì)照組，也使得NKTR-214在納武利尤單抗基礎(chǔ)上能夠增加多少臨床益處變得撲朔迷離，在這個(gè)基礎(chǔ)上貿(mào)然推進(jìn)至III期臨床自然也就增添了不確定性。不過，兩家公司決定繼續(xù)推進(jìn)在腎細(xì)胞癌和膀胱癌中的相關(guān)臨床探索，包括III期臨床。

3. 度伐利尤單抗治療局部晚期宮頸癌III期研究

3月24日，阿斯利康宣布，PD-L1單抗Imfinzi (度伐利尤單抗) 聯(lián)合放化療(CRT)治療局部晚期宮頸癌的III期CALLA研究未達(dá)到改善無進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點(diǎn)。與單純放化療相比，PFS未實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善。

CALLA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、全球性III期臨床試驗(yàn)，最終770名局部晚期宮頸癌患者接受了標(biāo)準(zhǔn)治療CRT聯(lián)合1500 mg固定劑量Imfinzi或安慰劑治療，受試者每四周治療一次，持續(xù)24個(gè)周期或直到疾病進(jìn)展。該試驗(yàn)在包括美國(guó)、歐洲、拉丁美洲、非洲和亞洲在內(nèi)的15個(gè)國(guó)家的120個(gè)中心進(jìn)行。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)，主要次要終點(diǎn)包括總生存期、安全性和耐受性。

宮頸癌是全球第八大最常見、第九大最致命的癌癥，每年約有60萬確診病例。約40-50%宮頸癌患者確診時(shí)已處于局部晚期。按照目前的治療標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療聯(lián)合放療，局部晚期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率約為40%，5年生存率約為65-70%。臨床前數(shù)據(jù)顯示，同步放化療聯(lián)合阻斷PD-1/L1途徑可通過啟動(dòng)DNA斷裂、細(xì)胞死亡、吞噬作用和抗原呈遞來誘導(dǎo)免疫原性環(huán)境增加，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腫瘤重新激活和增強(qiáng)的抗腫瘤活性。

在這一領(lǐng)域，阿斯利康對(duì)Imfinizi寄予厚望，希望可以與默沙東的 PD-1帕博利珠單抗展開競(jìng)爭(zhēng)。帕博利珠單抗在2021年10月獲得了與化療聯(lián)合治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線療法資格。CALLA研究的失敗使得阿斯利康希望破滅，但這并不是PD-1/L1療法的首次失利。2022年1月，作為首個(gè)在III期臨床中證明可改善鉑類化療后疾病進(jìn)展總生存期的PD-L1抗體西米普利單抗也撤銷了該適應(yīng)癥；再往前述，PD-1抗體巴替利單抗也在2021年撤銷了宮頸癌的上市申請(qǐng)。

4. Amcenestrant治療乳腺癌的II期研究

3月14日，賽諾菲公布了amcenestrant治療ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床研究的最新結(jié)果。結(jié)果表明AMEERA-3試驗(yàn)未能達(dá)到改善無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，賽諾菲表示將繼續(xù)評(píng)估AMEERA-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并與研究者合作發(fā)表完整結(jié)果。正在進(jìn)行的amcenestrant其他臨床試驗(yàn)項(xiàng)目按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，包括AMEERA-5（聯(lián)合帕博西利作為ER +/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療試驗(yàn)）和AMEERA-6（聯(lián)合他莫西芬作為因治療相關(guān)毒性而停止芳香化酶抑制劑治療HR +早期乳腺癌患者的輔助治療試驗(yàn)）。

Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，通過與乳腺癌細(xì)胞表面的雌激素受體(ER)結(jié)合，基于泛素化機(jī)制誘導(dǎo)降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。AMEERA-3是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估amcenestrant單藥治療vs醫(yī)生選擇的單藥內(nèi)分泌治療（包括氟維司群、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受過激素治療的ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立中心審查評(píng)估的PFS，研究的次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）以及安全性和生活質(zhì)量評(píng)估。

Amcenestrant是首個(gè)在關(guān)鍵臨床中披露陰性數(shù)據(jù)的口服SERD，全球目前批準(zhǔn)上市的SERD藥物只有氟維司群注射液一種，進(jìn)入III期臨床口服SERD藥物有6款。艾拉司群是第一個(gè)在關(guān)鍵試驗(yàn)中戰(zhàn)勝氟維司群的口服SERD，但全人群中mPFS延長(zhǎng)不足1個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，目前而言在OS數(shù)據(jù)上并沒有顯著優(yōu)勢(shì)。可以說，口服SERD在與氟維司群的競(jìng)爭(zhēng)中尚未表現(xiàn)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，羅氏和阿斯利康也將在2022年披露關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，每日口服的SERD與每月注射一次的氟維司群最終結(jié)局如何，也是看點(diǎn)十足。

5. PF-06425090預(yù)防艱難梭菌感染的III期研究

3月1日，輝瑞公布了艱難梭菌 (C. difficile或 CDI) 候選疫苗PF-06425090的關(guān)鍵III期研究 CLOVER 試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示該研究未達(dá)到其預(yù)先指定的預(yù)防原發(fā)性 CDI 的主要終點(diǎn)。不過，次要終點(diǎn)的初步分析表明，在降低 CDI 嚴(yán)重程度方面疫苗表現(xiàn)出有利的益處。盡管如此，輝瑞當(dāng)日股價(jià)仍然出現(xiàn)微幅下滑。

CDI 是一種有害細(xì)菌，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥和腹瀉，有時(shí)可能是致命的。除bezlotoxumab外，近10年尚未有創(chuàng)新性療法上市。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心 (CDC) 報(bào)道，美國(guó)每年約有 50 萬患者感染這種細(xì)菌。CLOVER 是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期研究，旨在評(píng)估艱難梭菌疫苗在 50 歲及以上成人中的有效性、安全性和耐受性，試驗(yàn)的參與者在 0、1 和 6 個(gè)月時(shí)隨機(jī)接受三劑艱難梭菌疫苗（n=8,766）或安慰劑（n=8,769）。CLOVER 的兩個(gè)主要療效終點(diǎn)是完成第三劑后≥14 天的 CDI 首次主要發(fā)作和完成第二劑后≥14 天的 CDI 首次主要發(fā)作。主要安全終點(diǎn)包括局部反應(yīng)、全身事件、不良事件和系列不良事件。

由于疫苗未能達(dá)到其主要終點(diǎn)，輝瑞表示目前正在重新評(píng)估其針對(duì)CDI的疫苗計(jì)劃。同期，F(xiàn)inch Therapeutics公司正在進(jìn)行的CP101治療CDI的III期PRISM4研究被FDA按下暫停鍵，致使其股價(jià)下跌超過20%。去年12月，Summit Therapeutics也曾宣布Ridinilazole治療艱難梭菌感染的臨床III期研究（Ri-CoDIFy）失敗，因未達(dá)到研究的主要優(yōu)勢(shì)終點(diǎn)導(dǎo)致當(dāng)日股價(jià)下跌48%。

6. 治療和預(yù)防新冠感染的多項(xiàng)研究

3月31日，InflaRx NV宣布其FIC的單克隆抗人補(bǔ)體因子C5a抗體藥物Vilobelimab在針對(duì)機(jī)械通氣 COVID-19 患者的 II/III 期 PANAMO 研究的 III 期數(shù)據(jù)，顯示相對(duì)28天全因死亡率降低了 23.9%（Vilobelimab vs 安慰劑=31.7% vs 41.6%，p=0.094）。然而，使用最終統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先指定的回歸分析后，數(shù)據(jù)沒有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PANAMO研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期部分，隨機(jī)納入了歐盟、南美和其他地區(qū)的369名機(jī)械通氣 COVID-19 患者，患者按 1:1 隨機(jī)分配接受 vilobelimab 或安慰劑，兩組都接受包括類固醇在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。Vilobelimab是一種補(bǔ)體因子C5a抗體藥物，但卻不是首個(gè)失利藥物。去年7月，Innate Pharma的C5aR1抗體Avdoralimab在治療 COVID-19重癥肺炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（FORCE）設(shè)置的三個(gè)隊(duì)列中，均未達(dá)到研究主要終點(diǎn)。

本月，Vilobelimab也不是COVID-19領(lǐng)域唯一的失利藥物。ARCA biopharma同日也公布了 rNAPc2治療COVID-19 的ASPEN-COVID-19臨床IIb期試驗(yàn)結(jié)果。臨床試驗(yàn)中，兩種劑量下均未達(dá)到主要療效終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在盤后交易中，ARCA股價(jià)下跌近28%。

rNAPc2是一種小型重組蛋白，正在開發(fā)作為COVID-19和其他病毒性疾病的潛在治療方法。rNAPc2作為高效、選擇性的組織因子 (TF) 抑制劑，已被確定在病毒感染的炎癥反應(yīng)和病毒傳播過程中發(fā)揮核心作用。其獨(dú)特的作用機(jī)制使 rNAPc2 具有抗凝血、抗炎和潛在的抗病毒特性，因此被認(rèn)為能夠有效地解決來自多種途徑的病毒感染。

Avdoralimab和rNAPc2是本月明確宣布未達(dá)主要終點(diǎn)的COVID-19療法藥物，除此之外，Icosavax也發(fā)布了其 COVID-19 疫苗 IVX-411的I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。盡管表述委婉，僅稱免疫反應(yīng)低于預(yù)期，但不難看出研究失敗；同時(shí)，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還表現(xiàn)出與Icosavax VLP技術(shù)上的已知數(shù)據(jù)不一致，公司已經(jīng)展開相關(guān)調(diào)查，此消息導(dǎo)致Icosavax股價(jià)下跌約70%。

另外，Capricor Therapeutics公布的CAP-1002 治療 COVID-19 的II期INSPIRE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，CAP-1002未達(dá)到安全性的主要終點(diǎn)，股價(jià)同樣下跌超過30%。

7. 兩款反義療法藥物折戟沉沙

3月22日，專注于開發(fā)新的療法來解決病毒和肝臟疾病未滿足醫(yī)療需求的Aligos Therapeutics宣布，停止開發(fā)其候選藥物ALG-020572。終止開發(fā)的原因主要是因?yàn)樵?ALG-020572-401研究中，一名慢性乙型肝炎(CHB)受試者在多次給藥 210 mg ALG-020572后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件 (SAE)，導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 顯著增加并短暫住院。這名患者是該隊(duì)列中四名CHB受試者之一，可能經(jīng)歷了與藥物相關(guān)的ALT突然發(fā)作，提示藥物引起了肝毒性。

ALG-020572是一種 GalNAc綴合的反義寡核苷酸(ASO)，同時(shí)也是Aligos在2022年終止的第2款藥物。1月，Aligos Therapeutics宣布停止進(jìn)一步開發(fā)慢性乙型肝炎 (CHB)的候選藥物 ALG-010133，該藥物是一種新型化學(xué)優(yōu)化的聚-AC寡核苷酸類似物，與核酸聚合物（NAP）具有結(jié)構(gòu)相似性，能夠抑制病毒S抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOP）。Aligos表示，停止兩個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目（ALG-010133和ALG-020572）所節(jié)省的資金，以及Aligos的合作活動(dòng)和其他成本節(jié)約措施產(chǎn)生的收益能夠繼續(xù)保障至 2024 年上半年的計(jì)劃運(yùn)營(yíng)。

3月28日，渤健和Ionis Pharmaceuticals宣布BIIB078 (IONIS-C9Rx)，一種用于 C9orf72 相關(guān)肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的研究性反義寡核苷酸，沒有顯示出臨床益處，相關(guān)臨床研究將被終止。

C9orf72相關(guān) ALS 是一種復(fù)雜的ALS遺傳形式，科學(xué)界認(rèn)為C9orf72基因?qū)е录膊〉臋C(jī)制有多種。BIIB078的設(shè)計(jì)基于C9orf72相關(guān)ALS的疾病機(jī)制是由與含有RNA和相應(yīng)二肽的重復(fù)序列相關(guān)的毒性假設(shè)。不幸的是，這項(xiàng)I期研究并沒有支持這一假設(shè)，表明疾病機(jī)制要復(fù)雜得多。

渤健專注于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，曾在這一領(lǐng)域不俗的商業(yè)成績(jī)，卻也面臨流年不利。2021年，渤健有多款藥物宣布研究失利，阿爾茨海默病藥物阿杜卡尼單抗(Aduhelm) 獲得FDA加速批準(zhǔn)，但受到廣泛質(zhì)疑。FDA重啟了審批調(diào)查，也調(diào)整了Aduhelm相關(guān)適應(yīng)癥，仍遭受醫(yī)生和保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)抵制，2021年上市半年，銷量額僅160萬美元。近期，渤健宣布已經(jīng)向FDA提交其確認(rèn)性 IV 期ENVISION試驗(yàn)的最終研究方案后并等待批準(zhǔn)，該研究預(yù)計(jì)將在4年的加速時(shí)間內(nèi)完成。

8. 改良型新藥突擊之路困難重重

3月初，NuCana plc宣布收到獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)審查結(jié)論，NUC-1031（NuTide121）治療晚期膽道癌與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（吉西他濱加順鉑）相比，不太可能實(shí)現(xiàn)將總生存期提高 2.2 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的主要目標(biāo)，治療并未帶來總體生存獲益。盤后NuCana股價(jià)開始下跌，并持續(xù)多日。

NUC-1031是采用NuCana 公司ProTide 技術(shù)針對(duì)吉西他濱開展的改良型新藥。ProTide技術(shù)的關(guān)鍵在于采用保護(hù)活化核苷酸類似物的芳基、酯和氨基酸基團(tuán)（氨基磷酸酯基序）的特定組合。針對(duì)不同的藥物，測(cè)試不同的化合物組合，以確定每個(gè)潛在核苷類似物的最佳氨基磷酸酯基序。ProTide 技術(shù)由McGuigan 教授發(fā)明，并在吉利德的索磷布韋和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺藥物上完成驗(yàn)證。

NUC-1031之外，NuCana公司基于ProTide技術(shù)仍在開發(fā)NUC-3373和NUC-7738。其中，NUC-3373，將在今年晚些時(shí)候開始一項(xiàng)針對(duì)結(jié)直腸癌的III期研究；NUC-7738 將在今年晚些時(shí)候進(jìn)入實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的II期開發(fā)階段。

NUC-1031之外，另一款改良型新藥也在3月公布不利消息。21日，Tonix Pharmaceuticals宣布，正如此前已經(jīng)公布的中期分析結(jié)果預(yù)期，與安慰劑相比，TNX-102 SL（鹽酸環(huán)苯扎林舌下含片）在III期RALLY研究中與安慰劑相比，在第 14 周減少纖維肌痛 (FM) 每日疼痛的主要終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p=0.115) 。

Tonix于2021年7月報(bào)告了RALLY的中期分析結(jié)果，當(dāng)時(shí)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)基于太可能在計(jì)劃的完整樣本主要終點(diǎn)上取得成功建議停止該研究。Tonix公司停止了新參與者的招募，但同時(shí)選擇繼續(xù)讓當(dāng)時(shí)的參與者完成研究。

Vallon Pharmaceuticals在3月份也公布改良型右旋安非他明（右苯丙胺）防濫用配方ADAIR用于治療注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的療效結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。受此消息影響，Vallon公司股價(jià)也大跌近70%。

9. Imsidolimab治療中度至重度痤瘡的II期研究

3月14日，AnaptysBio宣布其Imsidolimab用于治療中度至重度痤瘡的II期臨床ACORN試驗(yàn)的并未證明在一線主要或次要終點(diǎn)方面未顯示出優(yōu)于安慰劑的改善。Imsidolimab（ANB019）是一種抑制白細(xì)胞介素36受體或IL-36R功能的抗體，仍在計(jì)劃開發(fā)用于治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP)患者和中度至重度化膿性汗腺炎。

123名中度至重度痤瘡患者在位于美國(guó)的15個(gè)地點(diǎn)參加了ACORN試驗(yàn)，imsidolimab高劑量組患者在第1天接受 400mg 皮下誘導(dǎo)劑量治療，然后在第4周和第8周每月接受200mg皮下劑量治療，而 imsidolimab低劑量組患者接受200mg皮下誘導(dǎo)劑量和每月100mg皮下劑量治療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第12周時(shí)面部炎癥病變計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的平均變化。

去年3月，Imsidolimab在治療中度至重度掌跖膿皰病的II期臨床試驗(yàn)（POPLAR）中，同樣未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。當(dāng)時(shí)受消息影響，AnaptysBio的股價(jià)就曾跌幅超過30%，今年3月失利消息接踵而來再次拉低AnaptysBio走勢(shì)（-10%）。

10. Keytruda聯(lián)合PARP抑制劑的III期研究

3月15日，默沙東宣布將終止PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利) 治療曾接受化療和醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療后疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。

獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì) (DMC) 審查的中期分析數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比，Keytruda聯(lián)合Lynparza并沒有在總生存期(OS)方面顯示出益處，OS是該研究的雙重主要終點(diǎn)之一。該試驗(yàn)的另一個(gè)雙重主要終點(diǎn)，影像學(xué)無進(jìn)展生存期 (rPFS)，在早期的中期分析中進(jìn)行了評(píng)估，與對(duì)照組相比也沒有表現(xiàn)出改善。相反，與對(duì)照組相比，聯(lián)合用藥組3-5級(jí)不良事件和藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高。

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，并且與顯著的死亡率相關(guān)。3月，Harpoon Therapeutics也宣布計(jì)劃停止治療前列腺癌的HPN424的臨床開發(fā)。消息指出，Harpoon 對(duì)HPN424數(shù)據(jù)進(jìn)行了仔細(xì)和徹底的分析，包括迄今為止的臨床結(jié)果，基于這些數(shù)據(jù)決定停止HPN424劑量遞增研究。

腫瘤領(lǐng)域，本月ORIC也在完成兩項(xiàng)Ib期研究數(shù)據(jù)的中期分析后，決定停止ORIC-101的開發(fā)，原因是治療并沒有表現(xiàn)出足夠的臨床活性。此外，Silverback Therapeutics基于SBT6050在血清和腫瘤內(nèi)暴露以及藥效學(xué)標(biāo)志物中觀察到劑量反應(yīng)，包括在治療后從患者收集的組織活檢中證明的免疫激活數(shù)據(jù)，以及SBT6050表現(xiàn)的單藥有限抗腫瘤活性和細(xì)胞因子相關(guān)的不良事件限制與帕博利珠單抗的聯(lián)合使用等，決定終止免疫刺激偶聯(lián)藥物SBT6050（HER2-TLR8）和SBT6290(Nectin4-TLR8)的臨床研究。

非腫瘤領(lǐng)域，Avalo Therapeutics基于AVTX-007缺乏臨床療效信號(hào)，也決定終止進(jìn)一步開發(fā)；Revelation Biosciences公布了鼻內(nèi)給予REVTx-99a用于H3N2 流感預(yù)防性治療的IIb期 RVL-VRL01研究中期統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示也未達(dá)到其主要療效終點(diǎn)。

參考資料：

[1] https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-05-14

[2]https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/Bristol-Myers-Squibb-and-Nektar-Announce-Update-on-Phase-3-PIVOT-IO-001-Trial-Evaluating-Bempegaldesleukin-BEMPEG-in-Combination-with-Opdivo-nivolumab-in-Previously-Untreated-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx

[3] https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/update-on-calla-phase-iii-trial-for-imfinzi.html

[4] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-03-14-07-00-00-2402216

[5]https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2022/Phase-3-CLOVER-Trial-for-Pfizers-Investigational-Clostridioides-Difficile-Vaccine-Indicates-Strong-Potential-Effect-in-Reducing-Duration-and-Severity-of-Disease-Based-on-Secondary-Endpoints/default.aspx

[6] https://www.inflarx.de/Home/Investors/Press-Releases/03-2022-InflaRx-Announces-Encouraging-Phase-III-Topline-Results-from-PANAMO-Trial-of-Vilobelimab-in-Severe-COVID-19-Patients.html；https://arcabio.com/arca-biopharma-reports-topline-results-for-aspen-covid-19-phase-2b-clinical-trial/；https://investors.icosavax.com/news-releases/news-release-details/icosavax-announces-topline-interim-phase-12-results-ivx-411[7]https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results；https://investor.aligos.com/news-releases/news-release-details/aligos-discontinues-development-its-antisense-oligonucleotide

[8] https://www.nucana.com/downloads/NuCana02Mar2022.pdf；https://ir.tonixpharma.com/news-events/press-releases/detail/1304/tonix-pharmaceuticals-announces-phase-3-rally-study-results；https://mp.weixin.qq.com/s/PVaLYlDRwTNJVlVdynGEmQ[9]https://ir.anaptysbio.com/news-releases/news-release-details/anaptysbio-reports-imsidolimab-acorn-phase-2-clinical-trial-data

[10] https://mp.weixin.qq.com/s/V-39JlCUQOxucVZ2eyHQZg；https://ir.harpoontx.com/news-releases/news-release-details/harpoon-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2021