3月31日，國家藥監局綜合司公開征求《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》意見。

意見指出，為貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》，全面落實藥品上市許可持有人對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性的主體責任，進一步規范對藥品上市許可持有人的監督檢查工作，國家藥監局組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。

附件：

藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）

為強化藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）的監督管理，監督持有人依法履行藥品全生命周期的質量管理責任，進一步規范持有人監督檢查工作，依據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品生產質量管理規范》等，制定本檢查要點。

一、適用范圍

本檢查要點適用于對委托生產藥品的境內持有人的監督檢查。對于境內自行生產藥品的持有人，依照法律、法規、規章及規范的要求，同時參照本檢查要點有關要求開展監督檢查。

二、檢查內容

（一）總體要求

1.（持有人總體要求）持有人應當建立覆蓋藥品研制、生產、銷售、使用全過程的質量保證體系，持續強化的質量控制和質量保證能力，依法對藥品研制、生產、銷售、使用全過程的安全性、有效性、質量可控性負責。

2.（上市放行要求）持有人負責藥品的上市放行，應當建立藥品上市放行管理規程，審核受托生產企業制定的產品出廠放行規程，明確產品的上市放行標準，對受托生產企業出廠放行的藥品以及藥品生產記錄、檢驗記錄、偏差調查等進行審核，符合有關規定的，經質量受權人簽字后方可放行上市。

3.（委托生產管理要求）持有人應當與受托生產企業簽訂委托合同和質量協議，落實《藥品管理法》規定的法律義務和藥品生產質量管理規范等規定的各項質量管理要求。

4.（追溯管理要求）持有人應當建立藥品追溯體系，落實藥品追溯制度，按照規定提供追溯信息；在銷售藥品時，向下游企業或者醫療機構提供相關追溯信息，實現藥品全過程可追溯。

5.（藥物警戒要求）持有人應當建立并完善藥物警戒體系，規范開展藥物警戒活動。持有人委托第三方機構開展藥物警戒活動的，應當對受托方的藥物警戒能力進行審核，確保落實藥物警戒質量管理規范及相關法規要求。

（二）機構和人員

6.（機構設置）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與其委托生產藥品規模相匹配的管理人員。應當有組織機構圖，設立的管理部門應當明確藥品研發管理、生產管理、質量管理、銷售管理、儲運管理、藥物警戒、上市后研究等職責，并符合相關技術規范的要求。其中，質量管理部門應當獨立設置，履行質量管理的職責。質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與藥品生產、經營質量管理規范有關的文件。質量管理部門不得將職責委托給其他部門。

7.（關鍵人員）持有人的企業負責人、質量負責人、質量受權人、生產負責人、藥物警戒負責人應當為企業全職人員，資質條件和職責應當符合藥品生產質量管理規范、藥物警戒質量管理規范等要求。

質量負責人全面負責藥品全過程質量管理工作，建立質量管理部門和質量保證體系，獨立履行職責，確保質量管理部門有效運行。質量受權人主要負責藥品放行，應當獨立履行職責，確保每批已放行藥品的生產、檢驗均符合相關法規和藥品注冊管理要求。

8.（崗位職責）組織機構中的各崗位職責應當覆蓋藥品法律法規規定的持有人應當履行的所有義務和責任，不得遺漏，并確保職責有效落實；部門和人員應當準確理解崗位職責，接受必要的培訓，包括崗前培訓和繼續培訓。

（三）生產管理

9.（確認設施設備）持有人應當確認受托生產企業的廠房設施、設備等生產條件和能力滿足委托生產品種生產工藝和質量標準的要求。

10.（生產過程監督）持有人應當對委托生產藥品的生產過程進行指導和必要的監督，確保受托生產企業能夠按照注冊工藝穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

11.（工藝驗證）持有人應當對受托生產企業的藥品工藝驗證、持續工藝確認等活動進行審核，確保產品的生產工藝和質量處于受控狀態。

12.（現場審核）持有人應當基于風險制定受托生產企業現場審核周期，定期對受托生產企業進行審核，對無菌藥品等高風險品種的受托生產企業應當增加現場審核頻次，以及持續保障藥品質量安全的文件體系。

13.（審核工藝規程等）持有人應當審核受托生產企業建立的生產工藝規程、產品關鍵質量屬性、關鍵工藝控制參數、中間產品和成品質量標準等質量文件，確保符合要求。

14.（產品信息規則）持有人應當制定或者確認受托生產企業關于生產藥品的產品批號、生產日期、有效期的編制及管理規則，與質量協議或者受托生產企業質量管理體系文件要求一致。

15.（共線評估）持有人應當對受托生產企業共線生產風險控制措施的有效性進行定期審核，若共線生產品種發生變更，需重新進行風險評估。

16.（返工和回收）持有人應當確認受托生產企業的生產藥品的返工和回收的管理程序，對受托產品的返工和回收進行書面批準，受托生產企業應當如實詳細記錄相關活動，并將其作為批記錄的一部分。

17.（說明書和標簽）持有人應當規定藥品說明書和標簽的印刷、驗收、使用和處理流程。由受托生產企業進行藥品說明書和標簽采購或自行打印的，持有人應當確認受托生產企業建立的相關操作規程，定期審核受托生產企業對文件規定要求的執行情況，確保藥品說明書和標簽的來源、印刷、使用準確無誤，正規合法。

18.（儲存條件）持有人應當審核委托生產藥品的儲存是否符合產品儲存條件的要求，并應定期審核受托生產企業的儲存管理情況，確保在儲存過程中防止混淆、差錯、污染和交叉污染的措施安全有效。

（四）物料管理

19.（物料供應商）持有人應當建立物料供應商管理制度和管理檔案，將合格供應商目錄提供給受托生產企業，經受托生產企業審核后，納入受托生產企業合格供應商目錄。

持有人應當對物料供應商進行審核和管理，定期對供應商進行質量體系進行評估，對關鍵物料供應商進行現場審核。持有人可以自行或者委托受托生產企業定期對供應商進行質量評估、以及聯合開展對主要物料供應商的現場審核，并將質量評估報告納入供應商管理檔案。

20.（物料驗收）持有人應當明確物料的質量標準，與受托生產企業通過協議明確物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗、放行、儲存等的責任方。

21.（儲存運輸責任）持有人應當與受托生產企業規定生產物料儲存、運輸的責任方，并明確有關職責，確保生產物料在儲存、運輸過程中物料的質量可控性和可追溯性。

22.（物料處理）持有人應當嚴格管理委托生產藥品的剩余物料。對于委托生產藥品的剩余、過期或者準備廢棄的等不再用于生產的原輔料、包裝材料以及藥品說明書和標簽的處理，持有人應當審核批準，受托生產企業應將處理記錄的原件或者復印件（掃描件）交持有人留存。

（五）質量控制和質量保證

23.（體系審核）持有人應當對受托生產企業的質量管理體系運行情況進行定期審核，確保其生產條件、技術水平和質量管理持續符合委托生產藥品的質量要求和相關法規要求。

24.（檢驗）持有人自行檢驗的，應當具備與檢驗原輔料、包裝材料、中間產品、成品相適應且符合藥品生產質量管理規范要求的質量控制實驗室和檢驗人員。

持有人委托受托生產企業進行原輔料、包裝材料和中間產品檢驗的，應當在質量協議中予以明確，并納入到受托生產企業的生產質量管理體系中。持有人應當確認受托生產企業相關的檢驗管理、操作規程，審核檢驗報告書。成品必須由受托生產企業按照注冊批準的方法進行全項檢驗。

持有人委托第三方檢驗個別項目的，應當對擬受托檢驗單位進行資質審查和檢驗能力評估，符合要求的簽訂委托檢驗協議，明確委托項目、委托周期、雙方責任與義務及相關技術事項。委托檢驗期間，持有人應當加強對受托檢驗單位的審計監督。受托檢驗單位不得再次委托外部檢驗。第三方應當接受藥品監督管理部門的延伸檢查。

25.（檢驗方法）原輔料、包裝材料和中間產品的檢驗需要進行檢驗方法轉移或確認的，持有人應當審核確認并批準相應的方案和報告。

26.（穩定性考察）持有人應當明確藥品留樣和持續穩定性考察的內容；委托受托生產企業進行持續穩定性考察的，受托生產企業應當將穩定性考察計劃、數據和評價結果及時告知持有人，穩定性發生不良趨勢時應配合持有人開展調查。評價應當包括與歷史批次（含注冊申報批次、其他受托方生產批次等）的數據對比和分析，以便及時發現不良趨勢。

27.（記錄審核）持有人應當審核受托生產企業出廠放行的產品的批生產記錄、批包裝記錄、檢驗報告書和偏差處理等相關記錄，符合上市放行標準的，經質量受權人批準后予以上市放行。持有人的上市放行職責不得委托給受托生產企業。

28.（偏差與糾正預防）持有人應當建立偏差管理制度、糾正預防措施管理制度，全面評估變更與偏差的影響，實行分類分級管理。持有人應當按照變更技術要求，建立藥品上市后變更控制體系，履行變更管理責任。

持有人應當對委托生產藥品的生產、檢驗過程中出現的重大偏差進行評估、調查處理，并審核受托生產企業采取的措施，最終批準重大偏差的關閉；中等偏差可以由持有人通過審核的形式對受托生產企業的處置措施進行確認，存有異議的，應當與受托生產企業溝通，形成一致意見后進行關閉，如不能形成一致意見，應當以持有人處置意見為準，并將受托人處置意見記錄在偏差管理文件中；微小偏差可以由受托生產企業進行處理、關閉，但當持有人提出異議時，委托雙方應當充分溝通，必要時重新啟動偏差調查。

29.（自檢）持有人應當每年進行自檢，評估對委托生產藥品質量保證措施的有效性，提出必要的糾正和預防措施。自檢應當有計劃、完整的記錄和評價報告，持有人對受托生產企業開展質量審計的有關情況，應當納入評價報告。評價報告中應當有結論和提出糾正與預防措施的建議，并由質量負責人簽字確認。

30.（質量回顧）持有人應當每年按照品種開展產品質量回顧分析、記錄，應當要求受托生產企業提供全面、真實的數據，分析應當科學、客觀。由受托生產企業開展質量回顧分析的，應在質量協議中明確規定受托生產企業按照GMP要求進行產品質量回顧分析，分析報告應經持有人審核批準。

（六）文件與記錄管理

31.（技術資料）持有人應當按照質量協議的要求向受托生產企業提供必要的技術資料，對受托生產企業制定或者修訂的委托生產技術文件進行審核并批準。委托雙方技術資料或者生產技術文件的管理要求應當在質量協議中予以明確。

32.（文件體系）持有人應當建立保證藥品全生命周期主體責任的規章制度。委托其他企業進行藥品生產、銷售相關活動（包括藥品儲存、運輸）的，相關制度應當與受托企業的質量管理體系文件有效銜接，并按照規定形成相關記錄或報告。包括但不限于：

（1）藥品生產場地管理文件；

（2）委托協議和質量協議；

（3）持有人對受托企業的審核程序、現場審核報告及記錄；

（4）研制、生產、銷售監督管理程序與記錄。

（5）藥品質量回顧分析制度及藥品質量回顧分析報告；

（6）藥品生產工藝規程、空白批生產記錄、質量標準及檢測程序；

（7）受托生產企業共線生產藥品列表及風險評估報告（或關于避免污染及交叉污染的相關程序與記錄/報告）；

（8）藥品偏差、變更控制、自檢、不合格品處理、糾正與預防措施、質量投訴、退貨、召回、物料與產品、確認與驗證、穩定性試驗、數據可靠性、培訓、員工健康、上市放行、追溯等管理程序及記錄；

（9）生產關鍵物料合格供應商名單；

（10）質量信息溝通及處置的規定與溝通記錄；

（11）藥品安全事件處置方案與培訓、演練記錄；

（12）藥物警戒管理程序與記錄；

（13）藥品年度報告管理程序與記錄；

（14）藥品上市后風險管理計劃與記錄；

（15）短缺藥品停產報告管理程序與記錄（針對短缺藥品的持有人）。

33.（文件管理程序）持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序，確保：

（1）有指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀；

（2）文件編號及版本控制能夠保證文件的有效性及可溯性；

（3）對文件進行定期審核，保證其適用性；

（4）所有涉及委托生產、銷售行為的關鍵文件變更，均能夠與相關受托企業及時相互通報。

34.（記錄要求）持有人應當確保所有質量文件和記錄真實、可靠、可追溯，包括紙質記錄、電子數據等。若使用電子數據記錄的，持有人與受托生產企業應當制定電子數據處理系統的管理和操作規程，明確電子文檔的保存方式、采集職責、操作權限和異常情況處理辦法。

（七）銷售管理

35.（委托銷售）持有人委托銷售的，應當對受托方的資質、儲存、運輸、管理等藥品經營質量管理規范符合性進行評估，簽訂委托合同和質量協議，確保委托銷售過程符合藥品經營質量管理規范要求，并對受托方銷售藥品過程進行監督。應當與受托方約定并監督其履行藥品追溯碼的掃碼等責任，按照規定提供完整、準確的數據。

36.（委托儲存運輸）持有人委托儲存、運輸藥品的，應當對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，與其簽訂委托協議，約定藥品質量責任、操作規程等內容，并對受托方進行指導和監督，確保儲存、運輸過程符合藥品經營質量管理規范和藥品的貯藏條件要求。持有人可利用信息化手段，確保有冷鏈要求的藥品儲運符合相關規定。

37.（召回）持有人應當制定藥品召回管理程序。需要進行藥品召回時，持有人負責召回工作，有關受托方應當配合。

（八）藥品上市后研究及風險管理

38.（風險管理）持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，開展藥品安全性和有效性研究，并根據有關數據及時備案或者提出修訂說明書的補充申請，不斷更新完善說明書和標簽。

39.（上市后研究）藥品注冊證書及附件要求持有人在藥品上市后開展相關研究工作的，持有人應當在規定時限內完成并按照要求提出補充申請、備案或者報告。對于附條件批準的藥品，持有人應當采取相應措施，并在規定期限內按照要求完成相關研究，以補充申請方式申報。

40.（變更與再注冊）委托生產藥品涉及的供應商、關鍵設施設備、工藝參數或生產工藝等發生變更的，持有人應當按照已上市藥品變更研究技術指導原則，聯合受托生產企業開展相關研究、評估和必要的驗證。并根據變更的類別和要求，按照審批、備案和年度報告的要求進行管理。持有人應當按期履行藥品再注冊手續。

41.（安全事件處置方案）持有人應當建立藥品安全事件處置方案，覆蓋監測預警、應急啟動、溝通報告、物料封存、停售召回、停產調查、傷害賠付、輿情應對、糾正預防、應急終止等方面內容，并會同受托生產企業組織開展培訓和必要的應急演練，形成培訓和演練記錄。委托生產藥品是無菌藥品等高風險藥品或集采中選藥品等重點品種的，應當每年開展一次應急演練。

42.（溝通機制）持有人應當建立與受托方的全面溝通機制，明確相互溝通的信息種類、溝通方式和時限，確保委托生產期間所有涉及委托生產藥品質量的各類信息得到及時、充分地共享和研判，有效防控因未有效溝通而產生的質量風險與合規風險。

（九）疫苗上市許可持有人

43.（疫苗委托生產）疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產能力。經國務院藥品監督管理部門批準委托生產的，持有人也應當同時開展疫苗生產活動，不得停產。

44.（疫苗銷售管理）疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時，應當提供加蓋其印章的批簽發證明復印件或者電子文件；銷售進口疫苗的，還應當提供加蓋其印章的進口藥品通關單復印件或者電子文件。

45.（疫苗風險控制）疫苗上市許可持有人應當設立專門機構，配備專職人員，主動收集、跟蹤分析疑似預防接種異常反應，及時采取風險控制措施。

46.（疫苗責任強制保險和停產報告）疫苗上市許可持有人應當按照規定投保疫苗責任強制保險。停止疫苗生產的，應當及時向國務院藥品監督管理部門或者省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告。

47.（疫苗信息公開）疫苗上市許可持有人應當按規定建立信息公開制度，制定疫苗安全事件處置方案。

（十）其他

48.（短缺藥品停產報告）對列入國家短缺藥品清單的藥品，持有人應當建立短缺藥品停產報告制度，并在計劃停產實施六個月前或非預期停產后三日內，按照規定向省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告，必要時向國家藥品監督管理局報告。

49.（年度報告）藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規定向省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告。疫苗上市許可持有人應當按照規定向國家藥品監督管理局進行年度報告。

50.（責任賠償）持有人應當具備法律要求的責任賠償能力，建立責任賠償的相關管理程序和制度，實行賠償首負責任制。責任賠償能力應當與產品的風險程度、市場規模和侵權損害人身傷殘賠償標準等因素相匹配。持有人應當具有責任賠償能力相關證明或者相應的保險購買意向書、商業保險購買合同等。