今日，羅氏（Roche）宣布，在研TIGIT抗體療法tiragolumab在治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的3期臨床試驗中未達到試驗主要終點。Tiragolumab是羅氏重點開發的下一代免疫檢查點抑制劑之一，而TIGIT是近年來新興的癌癥免疫靶點，得到默沙東、諾華、百濟神州、吉利德科學等多家公司的青睞。業界媒體Evaluate發表的文章表示，tiragolumab在小細胞肺癌中遭受的挫折，并不意味著羅氏的廣泛tiragolumab研發項目的終結，也不能代表阻斷TIGIT活性這一策略的失敗。今天這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合公開資料，與讀者分享TIGIT藥物開發的其它機會。

TIGIT的生物學作用

TIGIT的全稱是T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一種抑制性受體，在多種類型的T細胞表面表達。T細胞表面表達著許多種不同的激活性受體和抑制性受體，這些受體經常兩兩配對，對T細胞的活性進行微調。TIGIT和激活性受體CD226是一對，它們的共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過與CD226競爭和PVR的結合，擾亂CD226的激活等機制，抑制T細胞的激活。TIGIT在多種癌癥類型的腫瘤浸潤T細胞中高度表達。

▲TIGIT調節T細胞免疫反應的機制（圖片來源：羅氏官網）

雖然TIGIT抑制劑作為單藥療法，在實驗中并沒有表現出顯著的抗癌活性，但是已有的研究顯示，同時阻斷PD-1和TIGIT信號通路，能夠產生協同作用，增強腫瘤內CD8陽性T細胞的抗癌活性。

▲同時阻斷TIGIT和PD-1信號通路能夠增強CD8陽性T細胞活性（圖片來源：參考資料[3]）

此外，調節性T細胞（Treg）上表達的TIGIT介導的信號通路增強Treg的免疫抑制活性。同時阻斷PD-1和TIGIT信號通路可能減弱Treg的免疫抑制功能，從另一個角度增強抗癌免疫活性。

圖片來源：參考資料[3]

基于這些理論基礎，多家公司已經開發出靶向TIGIT的免疫療法，并且在臨床試驗中檢驗它們與免疫檢查點抑制劑聯用，治療不同癌癥類型的療效。

TIGIT抑制劑組合療法的臨床表現

Evaluate的文章指出，tiragolumab用于治療ES-SCLC的3期臨床試驗是羅氏全面擴展tiragolumab臨床開發項目啟動的多個臨床試驗之一。不過在這項3期臨床試驗啟動之前，沒有tiragolumab在早期臨床試驗中治療ES-SCLC患者的療效數據。

而在其它癌癥類型中，tiragolumab與免疫檢查點抑制劑聯用，已經獲得積極的早期臨床試驗結果。比如，tiragolumab與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗（atezolizumab）聯用，在一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的2期臨床試驗中獲得積極結果。在中位隨訪時間為2.5年時，與阿替利珠單抗單藥治療相比，tiragolumab/阿替利珠單抗組合使患者疾病進展或死亡的風險降低了38%。

▲Tiragolumab的臨床數據，以及已啟動的9項關鍵臨床試驗（圖片來源：羅氏官網）

在PD-L1高表達（TPS≥50%）患者中，tiragolumab/阿替利珠單抗組合使患者疾病進展或死亡的風險降低了71%。目前這一組合治療PD-L1高表達NSCLC患者的3期臨床試驗正在進行中，預計今年晚些時候獲得結果。

默沙東（MSD）公司開發的抗TIGIT抗體vibostolimab與抗PD-1抗體聯用，在治療NSCLC患者的早期臨床試驗中也獲得了積極結果。該公司正在計劃開展后期臨床試驗，在多種癌癥類型中檢驗這一組合的功效。

▲TIGIT抑制劑vibostolimab簡介（圖片來源：默沙東官網）

Arcus Biosciences公司開發的抗TIGIT單克隆抗體domvanalimab和AB308在治療NSCLC的早期臨床試驗中與抗PD-1抗體zimberelimab聯用，表現出與zimberelimab單藥治療相比具有差異化的療效。吉利德科學近日與Arcus Biosciences公司達成7.25億美元合作，囊獲了這兩款抗TIGIT療法的研發權益。

▲Domvanalimab和AB308簡介（圖片來源：Arcus公司官網）

TIGIT靶向療法研發管線

根據clinicaltrials.gov上的信息，目前有十余款靶向TIGIT的抗體療法在臨床試驗中接受檢驗，它們不但包括單克隆抗體，也包括雙特異性抗體。治療的癌癥種類不但包括多種實體瘤，還包括多發性骨髓瘤這樣的血液惡性腫瘤。

在抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑獲批之后，開發下一代免疫檢查點抑制劑，進一步增強癌癥免疫療法的作用和適用范圍，是免疫療法領域的重要研發方向之一。日前，百時美施貴寶公司的抗LAG-3抗體relatlimab獲得美國FDA批準上市，成為近10年來針對全新免疫檢查點蛋白獲批的首款創新癌癥免疫療法。TIGIT也是新一代免疫檢查點中最有希望的靶點之一，雖然在治療ES-SCLC方面遭受挫折，但是我們期待它在治療其它癌癥類型方面展現潛力。

參考資料：

[1] Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30

[2] Roche’s Tigit fail poses a big question for Merck. Retrieved March 30, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/roches-tigit-fail-poses-big-question-merck

[3] Ge at al., (2021). TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer. Front. Immunol., https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.699895

[4] 羅氏年報：全面推進TIGIT項目，多款新療法進入臨床（附PPT）. Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650017571&idx=1&sn=66fa771ee24c6e0ba00105b704506e07&chksm=82ee89a3b59900b566c049f559454f3742d15257dd6caefa2beea3ef94a506b27891e57b2b43#rd

[5] 羅氏、吉利德科學等青睞，TIGIT為何成為癌癥免疫新興靶點. Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649994751&idx=1&sn=efb6e0bd6be51c44d6e0f2e0cb021b50

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