明日，美國FDA將召集外部專家委員會，討論Amylyx公司在研療法AMX0035治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者的臨床試驗數(shù)據(jù)，是否支持它獲得監(jiān)管批準上市。這款在研療法受到業(yè)界和ALS患者群體的廣泛關(guān)注，因為ALS疾病領(lǐng)域目前只有兩款FDA批準的療法，而且它們不能顯著改變疾病進程。對于這種致死率100%的疾病，患者急切需要創(chuàng)新治療選擇。

提到ALS，讀者們可能聽說過“冰桶挑戰(zhàn)”，這一曾經(jīng)風靡社交媒體的募捐活動，引發(fā)了人們對ALS（又名漸凍人癥）的關(guān)注。著名物理學家霍金教授曾經(jīng)在漫長歲月中與ALS勇敢斗爭。這種疾病的患者大腦和脊柱的運動神經(jīng)元會不斷死亡，導致患者的肌肉無力和癱瘓，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸。ALS患者在確診后平均壽命只有四年。

雖然ALS早在150多年前就被發(fā)現(xiàn)，但是它的發(fā)病原因仍然沒有得到完全的澄清，基因突變與約10%的患者相關(guān)，環(huán)境因素也被認為起到了重要作用。由于發(fā)病機理不明，這給開發(fā)具有針對性的療法增添了挑戰(zhàn)。

Amylyx公司的AMX0035源于兩名大學生約書亞·科恩（Joshua Cohen）和賈斯汀·克萊（Justin Klee）先生在大學宿舍中的思考。他們的想法是，雖然因為神經(jīng)系統(tǒng)的復雜性，科學家們還無法確認導致神經(jīng)細胞死亡的根本原因，但是既然神經(jīng)細胞的死亡與疾病的臨床進展相關(guān)，能不能找出一種方法來延緩神經(jīng)細胞的死亡過程？

AMX0035因此而誕生，它包含兩種成分——苯丁酸鈉（sodium phenylbutrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）。在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)細胞中線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)常會出現(xiàn)異常。線粒體是細胞的“能量中心“，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則是生產(chǎn)多種蛋白的“廠房”，這兩類細胞器的失常會導致蛋白折疊錯誤，能量代謝異常等問題，引起神經(jīng)細胞的死亡。Amylyx公司的設(shè)想是，通過這兩種藥物改善細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細胞的死亡。它們的優(yōu)點是已經(jīng)獲得FDA的批準治療其它疾病，因此擁有經(jīng)過確認的安全性。Amylyx公司最初成立時，兩名聯(lián)合創(chuàng)始人只有21和22歲。

在2期臨床試驗中，接受AMX0035治療的患者在24周之后，使用綜合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R評分，與安慰劑組相比，平均評分下降幅度顯著減少。這項研究已經(jīng)在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表。“即使是兩個點的評分變化，對患者的日常生活來說也是重大的改變，”這項臨床研究的負責人，麻省總醫(yī)院的Sabrina Paganoni博士說：“兩個點的差別意味著可以成功進食跟需要使用喂食管之間的區(qū)別，或者能夠走路和需要使用輪椅之間的區(qū)別。”

此外，在長期隨訪研究中，AMX0035將患者死亡風險降低44%。Amylyx公司發(fā)布的新聞稿指出，這是首款在隨機對照臨床試驗中，同時在延長患者生命和改善患者運動功能方面提供獲益的ALS療法。去年年底，它的新藥申請獲得了美國FDA授予的優(yōu)先審評資格。值得一提的是，Amylyx公司已經(jīng)在開展一項驗證性3期臨床試驗，計劃在600名ALS患者檢驗AMX0035的效果，預(yù)計在2024年獲得試驗結(jié)果。

在AMX0035之外，據(jù)不完全統(tǒng)計，ALS研發(fā)管線中還有超過100種創(chuàng)新療法已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段。多款創(chuàng)新療法有望在2022年達到研發(fā)里程碑，其中包括Biohaven Pharmaceuticals公司髓過氧化物酶（MPO）抑制劑verdiperstat，它可以減少小膠質(zhì)細胞激活，降低ALS患者的神經(jīng)炎癥。Clene Nanomedicine開發(fā)的CNMAU-8是一款金納米晶體懸濁液，它具有神經(jīng)保護和促進髓鞘再生的作用。Prilenia Therapeutics的S1R激動劑pridopidine也是一款多巴胺D2受體拮抗劑。它具有增強神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性等作用。這些療法有望在今年獲得2/3期臨床試驗結(jié)果。

此外，Wave Life Sciences的WVE-004是一款反義寡核苷酸（ASO）療法，用于治療C9orf72相關(guān)ALS。Eledon Pharmaceuticals的單克隆抗體AT-1501阻斷CD40配體介導的信號通路，可能改善肌肉功能并延緩疾病進展。這些療法有望今年獲得早期臨床試驗結(jié)果。

對于像ALS這樣成因復雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，人工智能可能通過利用基因測序數(shù)據(jù)和人類組織庫，在發(fā)現(xiàn)和驗證新靶標方面起到重要作用。比如，去年7月Verge Genomics公司與禮來公司達成研發(fā)合作，開發(fā)ALS創(chuàng)新療法。通過使用AI“無偏倚”（unbiased）的算法，該公司的技術(shù)平臺能夠在根據(jù)基因特征細分的患者群體中，提供與疾病因果機制相關(guān)的洞見，以發(fā)現(xiàn)復雜疾病的治療靶標。

近日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)上公布了對AMX0035的審評文件，文件在指出AMX0035的2期臨床試驗數(shù)據(jù)一些不足之處的同時，也表示FDA擁有為具有顯著未竟醫(yī)療需求的嚴重疾病批準創(chuàng)新療法的“監(jiān)管靈活性”（regulatory flexibility）。在明天的專家委員會會議上，與會專家不但將聽取Amylyx公司代表，F(xiàn)DA審評人員的報告，也將聆聽ALS患者的聲音。不管結(jié)果如何，ALS領(lǐng)域在近年來已經(jīng)得到更多關(guān)注和研發(fā)投入，我們期待科學技術(shù)的進展和資本的助力早日為患者帶突破性療法，為“漸凍人”解凍。

參考資料：

[1] ‘I’m going to prove you wrong’: How a D.C. power couple used an ALS diagnosis to create a political juggernaut. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/11/brian-wallach-sandra-abrevaya-als-advocacy/

[2] Scientists take key step toward unraveling the genetic roots of ALS in a pair of studies. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/02/23/scientists-take-key-step-toward-unraveling-the-genetic-roots-of-als-in-a-pair-of-studies/

[3] UPDATED: Amylyx - and Hopeful ALS Community – Face Another Moment of Truth. Retrieved March 28, 2022, from https://www.biospace.com/article/amylyx-and-hopeful-als-community-face-another-moment-of-truth-/

[4] FDA review is critical of data on Amylyx ALS drug, but cites ‘regulatory flexibility’. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/28/fda-review-is-critical-of-data-on-amylyx-als-drug-but-cites-regulatory-flexibility/

[5] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

[6] 當我們談?wù)摑u凍人癥，不止冰桶挑戰(zhàn)和霍金：2021年藥物研發(fā)及融資. Retrieved March 28, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247509785&idx=1&sn=f49bbbd713cb7701831612cba928d33b&chksm=e8a06858dfd7e14efb1ff9b317cd892f9ca230ed6cd9bd2beb4749ea052ccc813f1b6f64bd6a#rd

[7] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

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