轉自 | 醫藥觀瀾

3月24日，諾華（Novartis）宣布，美國FDA已經批準該公司的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名177Lu-PSMA-617）上市，用于治療PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，他們已經接受過基于紫杉烷的化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療。公開資料顯示，這是首款FDA批準用于治療這類mCRPC患者的靶向放射配體療法，該藥的獲批也意味著PSMA靶向療法領域迎來又一重要進展。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）是與前列腺癌息息相關的靶點，它在治療前列腺癌方面蘊含的潛力已經深深吸引了新藥開發機構。除了放射性配體療法，研究人員還在開發許多其它靶向PSMA的創新療法，包括抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性T細胞銜接蛋白、雙抗、CAR-T細胞療法等等。根據2020年發表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述，在實體瘤領域，靶向PSMA的細胞療法比上一年度增加了83%，這使得PSMA新晉為實體瘤細胞療法領域熱門靶點TOP10。

PSMA與前列腺癌

PSMA是一種Ⅱ型跨膜蛋白。研究發現，PSMA通常在腎小管和十二指腸中表達，并特異性地表達于前列腺上皮細胞，在膳食葉酸的加工和攝取過程中起到重要作用。而在前列腺癌組織中，PSMA的表達明顯上調。

研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現了過表達（比正常前列腺細胞高100~1000倍），并且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細胞中表達水平更高。此外多種腫瘤的新生血管內皮細胞也高表達PSMA，這些特點使PSMA成為腫瘤靶向治療領域的重要研究對象。

2021年8月發表在Cancers上的一篇綜述表示，由于PSMA在前列腺癌細胞中的特異性表達，其已經成為前列腺癌診斷、治療的重要靶點。如近年來，FDA陸續批準了正電子發射斷層掃描（PET）成像劑鎵68 PSMA-11和Pylarify上市。相比傳統成像檢測，靶向PSMA的PET成像能結合PET成像的準確性和靶向PSMA的精確性，使醫生更準確地識別前列腺癌轉移或復發。而在前列腺癌治療方面，許多不同類型的PSMA靶向療法已取得重要研究進展。

放射性配體療法重要靶點

前列腺癌是一種對放療敏感的腫瘤。作為癌癥治療的支柱之一，放療在殺死癌細胞的同時也會損傷健康細胞，產生嚴重的副作用。而放射性配體療法（RLT）將放射性同位素連接在能夠與腫瘤特有的抗原相結合的分子上，使產生的放射線更集中在腫瘤組織局部，殺死癌細胞的同時減少對其他組織的損傷。以PSMA為靶點的RLT則能增加放射性示蹤劑在癌細胞內部的聚集，增強治療效果。

▲RLT作用機理示意圖（圖片來源：POINTBiopharma官網）

經過不斷篩選和迭代，科學家們已經確定了多種能與PSMA有效結合的配體，大多數為小分子化合物如PSMA-617、PSMA-I&T、MIP-1072、MIP-1095等，它們能快速被細胞排泄，減少輻射暴露。而應用最多的放射性同位素則主要有镥177（177Lu）、碘131（131I）、錒225（225Ac）、釷227（227TH）、鐳223（223RA）等。

開頭提到的諾華的Pluvicto就是一種靶向PSMA的放射性配體療法。它將PSMA-617與發射β射線的177Lu連接在一起，與表達PSMA的前列腺癌細胞結合后，177Lu釋放的輻射能量會輻射并殺死腫瘤細胞。FDA對該藥的批準是基于一項3期臨床試驗結果，該研究顯示：與標準治療相比，添加Pluvicto將患者的死亡風險降低38%，同時顯著降低患者出現放射學疾病進展或死亡的風險。在中國，Pluvicto已獲得臨床試驗默示許可，擬開發的臨床研究適應癥為“聯合基于雄激素剝奪治療和雄激素受體抑制劑的標準治療用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌成年男性患者”。

POINT Biopharma公司開發的177Lu-PSMA-I&T也處于3期臨床試驗階段。在此前的一項臨床試驗中，100名mCRPC患者接受了該療法最多6個周期的治療，其中38名患者的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥50%，且安全性良好。該藥的3期臨床研究已經啟動，針對的適應癥為經雄激素受體軸靶向（ARAT）治療進展后PSMA高表達的mCRPC患者。

拜耳（Bayer）一直在開發靶向α粒子療法以治療各種難治性癌癥。與177Lu等發射的β粒子相比，α粒子在組織中生效的距離更短，但是在有效距離內對細胞的殺傷效果更強。拜耳基于試驗性靶向釷結合物（TTC）專有平臺開發的227Th-PSMA-TTC將227Th與PSMA抗體結合，目前處于針對mCRPC患者的1期臨床評估中。2021年6月，拜耳又通過收購獲得了一款靶向PSMA的小分子α粒子療法的開發權益，這是一種基于225Ac的放射性配體療法。

此外還有許多靶向PSMA的放射性配體療法正在進行臨床開發，限于篇幅不再一一介紹。值得一提的是，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已經在多種類型的癌癥中顯示出革命性的療效，但對前列腺癌的效果卻一直不理想，這被認為與前列腺癌的低腫瘤免疫原性和免疫抑制的腫瘤微環境有關。而有研究證明，放療具有多種免疫調節作用。此前早已有研究觀察到，對腫瘤部位進行放射可導致未接受放射的其他腫瘤部位縮小，這種現象被稱為“遠隔效應（abscopal effect）”。科學家們猜想，這是由于輻射導致免疫原性腫瘤細胞死亡，進而激發全身抗腫瘤免疫反應。目前，各種臨床前和臨床研究已經證實了這一猜想。

基于這樣的作用機理，已經有研究在探索將以PSMA為靶點的放射性配體療法與免疫檢查點抑制劑聯用以達到協同抗癌的效果。比如一項1b/2期臨床研究正在澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心開展，探索諾華的Pluvicto與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯用治療mCRPC的效果。

在不同類型抗體中的“妙”用

雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE）是近幾年廣受關注的一類雙特異性抗體類型，它利用兩端將兩種不同細胞連接在一起，使他們之間產生相互作用。如果其中一端與T細胞表面的受體（如CD3或CD28）結合，另一端連接腫瘤細胞，則有助于將T細胞募集到腫瘤細胞附近，從而殺傷腫瘤細胞。

早在2012年，安進（Amgen）就通過收購Micro?met公司獲得了后者開發的BiTE技術平臺。基于此平臺開發的acapatamab是一款靶向PSMA的BiTE療法，它的一端靶向前列腺癌細胞上的PSMA，另一端可以與T細胞表面的CD3受體相結合。ClinicalTrials官網顯示，目前這款產品正在mCRPC患者中開展1/2期臨床試驗。在中國，該產品也已經獲批臨床，擬開發用于治療mCRPC。

Harpoon公司對BiTE進行了進一步優化，加入能延長半衰期的結構域，開發出TriTAC（三特異性T細胞激活構建體）抗體類型。據該公司官網介紹，這種抗體類型具有分子量小、對實體瘤穿透性更強的特點。基于此平臺開發的HPN424為靶向PSMA的創新療法，目前正針對晚期前列腺癌適應癥進行1/2a期臨床評估。

再生元（Regeneron）開發的REGN5678是一種靶向PSMA和CD28的雙特異性抗體。基于對T細胞殺傷癌癥能力的理解，再生元認為T細胞必須接受至少兩種不同的刺激信號才能被完全激活以殺滅腫瘤細胞。該雙抗一端與癌細胞表面的PSMA抗原結合，另一端與T細胞表面的CD28受體結合，通過選擇性激活腫瘤部位T細胞的CD28通路，協同增強PD-1抑制劑和/或CD3雙特異性分子的抗腫瘤活性。目前該產品正在進行和PD-1抑制劑cemiplimab聯用治療前列腺癌的1/2期臨床試驗。

▲REGN5678作用機理示意圖（圖片來源：參考資料[7]）

由于PSMA具有在腫瘤中廣泛并高度表達、在健康組織中低表達或無表達的特點，它也是開發ADC療法的理想靶點。目前已有多款靶向PSMA的ADC進入臨床研究，如安博生物（Ambrx）開發的靶向PSMA的ADC療法ARX517已經完成1期臨床試驗首例患者給藥。臨床前研究顯示，其在對恩扎盧胺（enzalutamide，第二代雄激素受體抑制劑）敏感性和耐藥性前列腺癌臨床前模型中均顯示出活性，同時在毒性研究中顯示出有利的PK和毒性特征。

CAR-T細胞療法治療實體瘤的曙光？

CAR-T細胞療法是癌癥治療領域的重大突破之一，但治療實體瘤方面仍然未被攻破，這是因為找到一個只在腫瘤中表達而不在健康組織中表達的特異性靶標十分困難。PSMA由于相對較強的特異性吸引了科學家的注意。

Poseida公司以PSMA為靶點的CAR-T細胞療法P-PSMA-101，擬開發用于治療實體瘤。1期臨床試驗中，共有9名mCRPC患者接受了治療，這些患者既往平均接受了6線治療。結果顯示：有1例患者（接受最低劑量）顯示腫瘤完全消除，并保持5個月以上的持久緩解；5例患者顯示腫瘤標志物PSA水平顯著下降；3例患者顯示PSA水平下降超過50%，PSMA-PET成像一致改善。此外，這款產品還表現出良好的安全性和耐受性。

此外，多款由中國公司或研究機構研發的多款靶向PSMA的CAR-T細胞療法也已經進入1期或2期臨床試驗。根據ClicinalTrials官網信息，深圳市免疫基因治療研究院的4SCAR-PSMAT cells正在進行1/2期臨床試驗。據該研究院官網介紹，4SCAR是該研究院開發的第四代、帶有安全撤除機制的CAR-T，通過整合多個共刺激因子及自殺基因，不僅在療效上有明顯的提升，且更加安全。此外，上海邦耀生物的PD1-PSMA-CART細胞、LIGHT-PSMA-CART細胞都在進行針對前列腺癌的1期臨床研究。

參考資料：

[1]Zhang, Hanbo et al.(2021).PSMA Theranostics: CurrentLandscape and Future Outlook.Cancers.doi:10.3390/cancers13164023

[2]Ng TSC,et al.(2021)IncorporatingPSMA-Targeting Theranostics Into Personalized Prostate Cancer Treatment:aMultidisciplinary Perspective.FrontOncol.doi:10.3389/fonc.2021.722277

[3]Czerwińska, M.et al.(2020).TargetedRadionuclide Therapy of Prostate Cancer-From Basic Research to ClinicalPerspectives.Molecules.doi:10.3390/molecules25071743

[4]POINT Biopharma Announces Initiation of Randomizationfor its Phase 3 SPLASH study Evaluating PNT2002 for mCRPC.Retrieved Sep23.2021,from https://www.pointbiopharma.com/press-releases/point-biopharma-announces-initiation-of-randomization-for-its-phase-3-splash-study-evaluating-pnt2002-for-mcrpc

[5]Amgen to Acquire Micromet.Retrieved Jan 25,2012,from https://www.worldpharmanews.com/amgen/1952-amgen-to-acquire-micromet#:~:text=Amgen%20%28NASDAQ%3AAMGN%29%20and%20Micromet%2C%20Inc.%20%28NASDAQ%3AMITI%29%20today%20announced,Rockville%2C%20Md.%2C%20for%20%2411%20per%20share%20in%20cash.

[6]Bayer Acquires Noria and PSMATherapeutics to Expand Pipeline in Prostate Cancer.Retrieved June 3,2021.from https://www.businesswire.com/news/home/20210603005550/en

[7] REGN ASCO 2020. Retrieved June, 2020, from https://investor.regeneron.com/static-files/533336ff-6bed-40db-9a60-d58e07eec082

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