文丨頭飛雪

2月初的OADC會議，熱度至今仍未衰減，依舊是行業(yè)討論最多的話題。這次會議在創(chuàng)新藥圈引發(fā)全民關(guān)注，堪比一場冬奧會和春晚。事實上，這正是當(dāng)下行業(yè)情緒的反映。去年至今，中國創(chuàng)新藥又走到了一個新的十字路口，大家似乎都明白國際化是接下來突破內(nèi)卷的必經(jīng)之路，但普遍卻又仍然迷茫和困惑，始終還在尋找突破的方向。

醫(yī)療實踐：中國創(chuàng)新藥企業(yè)的新課題

從這次會議內(nèi)容看，我比較關(guān)注的是，F(xiàn)DA在多處都提到了“醫(yī)療實踐”（Medical Practice）的概念，這其實是國內(nèi)經(jīng)常忽視，卻又非常重要的內(nèi)容。

過去國內(nèi)許多公司的理念中，創(chuàng)新藥申報應(yīng)該是做考卷，標(biāo)準(zhǔn)考卷就應(yīng)該有同樣答案，別人這么答題給了分，我寫出差不多的答案，你就應(yīng)該批我的藥，其實這個理解并不準(zhǔn)確。這次我們應(yīng)該能感受到，對FDA而言，法規(guī)雖然是一套白紙黑字（當(dāng)然也會動態(tài)調(diào)整），但是每個不同的創(chuàng)新藥項目，醫(yī)療實踐都是不同的，甚至在同樣的項目在中美的醫(yī)療實踐也不相同。面對FDA的創(chuàng)新藥申報，可能更類似對未知領(lǐng)域的科研探索：這個領(lǐng)域現(xiàn)在面臨的臨床問題是什么，你的項目究竟有沒有解決這個問題？

其實這次ODAC會議，F(xiàn)DA各種反饋以及背后的邏輯，對真正擁有深厚臨床背景，以及中美兩地多年國際化臨床經(jīng)驗的創(chuàng)新藥團隊而言，應(yīng)該并不陌生或是意外。FDA在會議中的態(tài)度，也再次反映其多年來踐行的臨床研究理念。

創(chuàng)新藥研發(fā)，尤其是臨床試驗，不是簡單對照監(jiān)管的白紙黑字答考卷，不能抱著60分撞線的僥幸心理。各個國家和地區(qū)的醫(yī)療實踐是完全不同的，背后與患者狀況、經(jīng)濟發(fā)展等諸多情況相關(guān)。總體而言，美國醫(yī)療實踐比中國當(dāng)前醫(yī)療實踐標(biāo)準(zhǔn)更高。這意味著Biotech滿足美國FDA認可的醫(yī)療實踐標(biāo)準(zhǔn)所挑戰(zhàn)更大，當(dāng)然做出來了也才是被認可度更高的國際化水平。中國醫(yī)療實踐相對來說是低掛的果實，但你能看到，別人也能看到。都想著去摘低掛的果實，自然就卷起來了，而市場就這么大，還在壓價。要想不卷，必須去挑戰(zhàn)更難的問題，這樣才能有機會摘到更豐碩的果子。

內(nèi)卷驅(qū)動國際化：既往邏輯已然失效

國內(nèi)很多創(chuàng)新藥靶點和賽道，內(nèi)卷狀況不用多說。之所以大家還在硬著頭皮繼續(xù)卷，無非幾種邏輯：要么拼速度，我可能先沖出來；要么拼成本，我敢降價，能替代進口；當(dāng)然還有一種是沖IPO。這幾種邏輯如今在國內(nèi)還有多少機會不好說，但如果想進軍國際化，尤其面對FDA，顯然都不可能奏效。

同靶點、同機制藥物當(dāng)然不是不能研發(fā)，跨國藥企也做跟隨靶點，且不說PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等這些也跟隨者也不在少數(shù)。挑戰(zhàn)在于，同靶點又是同樣的適應(yīng)癥應(yīng)用場景，大概率需要在臨床上能夠真正頭對頭表現(xiàn)出顯著獲益優(yōu)勢，而不是硬湊出一個小于0.05的P Value，尤其是在競爭者已經(jīng)獲批上市，并成為SOC的背景下。這樣的分子，可能需要在臨床前就在各方面都相對競爭者表現(xiàn)出碾壓式的優(yōu)勢。國內(nèi)的fast follow，臨床前對比是否有這樣的優(yōu)勢？真相信有的話，臨床敢不敢頭對頭比較并且做出來？這都是挑戰(zhàn)。

如果沒有信心對同靶點競爭者做到碾壓，當(dāng)然也不是沒有機會，那就是真正要去尋找差異化的臨床需求定位。這意味著無論是跟隨靶點，還是新靶點、MOA或者用藥組合，都需要從真正未滿足的臨床需求自行探索切入，而不是跟隨MNC走出的既有開發(fā)路徑。這需要我們的創(chuàng)新藥企業(yè)對相關(guān)疾病在國際主流（尤其是美國）的醫(yī)療實踐，包括治療格局、患者基線、解決臨床問題的邏輯等各方面，有足夠深入的理解。

不少朋友擔(dān)心FDA對PD-1的尺度，未來會不會同樣反映在其他在美國進行臨床并申報的中國創(chuàng)新藥品種上。我個人認為，大概率不會一刀切。至少對于罕見病等藥物可及性不太高的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA還是會有不少槍口抬高一寸的機會。越是亟需藥物的治療領(lǐng)域，相對來說寬容度越高，這方面中美監(jiān)管的大邏輯還是相通。但如果是競爭激烈的靶點和適應(yīng)癥，挑戰(zhàn)就會大很多。

FIC國際化臨床：是Development，更是Research

創(chuàng)新藥的國際化開發(fā)，美國臨床試驗從來都不是中國臨床試驗的簡單復(fù)刻或者外推。同樣一個創(chuàng)新分子，在中美兩地最適合的可能是不同癌種，甚至完全不同的聯(lián)用組合。這背后既需要國內(nèi)公司對相關(guān)靶點MOA在不同癌種的通過外部和內(nèi)部研究充分積累，更需要對中美不同的醫(yī)療實踐、患者狀況等諸多方面的有著準(zhǔn)確判斷，當(dāng)然也包括各階段跟FDA的反復(fù)溝通。這些都來自于團隊對創(chuàng)新藥臨床研究，尤其是全球國際化標(biāo)準(zhǔn)開展臨床試驗的多年積累和深度思考。

國內(nèi)創(chuàng)新藥如果真想走向國際，中美雙報的臨床研究一定不能只是表面姿態(tài)，不能為了對投資人講故事而到美國做臨床。國內(nèi)創(chuàng)新藥的臨床設(shè)計，很多來自于照抄或者微調(diào)國外同靶點藥物的臨床設(shè)計。但如果到美國做臨床，這些能讓你抄到的同靶點藥物臨床方案，大概率已經(jīng)不再滿足當(dāng)前美國臨床醫(yī)療實踐的現(xiàn)狀。國內(nèi)過去理解First in Class，只覺得靶點是新的，分子是新的，其實這不全面。能被FDA認可的FIC，臨床研究許多方面也是全新探索，譬如當(dāng)前SOC，譬如末線患者的治療經(jīng)歷，譬如相關(guān)靶點機制的最新研究發(fā)現(xiàn)，等等，這些都需要用科學(xué)研究的思維來開展。用國內(nèi)創(chuàng)投流行的說法，F(xiàn)IC的臨床試驗，一定是“在無人區(qū)進行探索”。

我們可能需要對創(chuàng)新藥的臨床研究有更加深刻的認知。過往無論是創(chuàng)新藥企立項，或是基金投資決策，更多關(guān)注從候選分子臨床前各種比較中表現(xiàn)出的優(yōu)勢參數(shù)，很多時候認為候選分子定了，命運也就基本定了。對于后續(xù)臨床研究，雖然意識到投入高且難度大，但感覺這個過程只是Development，只是驗證，好不好就是賭一把。這些認知其實并不準(zhǔn)確。

現(xiàn)在我們應(yīng)該更能理解，創(chuàng)新藥臨床試驗不僅是Development，更是Research，如藥物發(fā)現(xiàn)一樣，包含諸多對未知的探索。同樣的候選分子，從方案設(shè)計到臨床運營的各個環(huán)節(jié)的細微差別，都可能對進展和最終結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。

下一步突破在哪里

中國創(chuàng)新藥的下一步，需要Biotech團隊對臨床研究和中美醫(yī)療實踐有更加深刻的理解，了解臨床需求在哪里，了解哪些臨床前模型驗證更有臨床相關(guān)性，知道什么臨床前模數(shù)據(jù)可能在哪些適應(yīng)癥更有機會，獲得First in human的臨床數(shù)據(jù)后，知道回頭在實驗室再來探索哪些實驗研究，并根據(jù)這些結(jié)果，如何進一步優(yōu)化后續(xù)的臨床方案。未來投資機構(gòu)對創(chuàng)新藥企價值判斷，尤其是評估希望進軍國際化的創(chuàng)新藥企業(yè)，也應(yīng)該更重視目標(biāo)公司的真正開展中美臨床試驗潛在能力，包括管理層和執(zhí)行團隊從立項決策、方案制定到執(zhí)行運營等等各個方面，而不僅僅是看有沒有一個明星CMO。

這兩年的涌現(xiàn)出很多藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新技術(shù)和創(chuàng)新療法，這當(dāng)然是好事，但這些全新的探索，仍然要明確未來的臨床場景，以及驗證過程是否和臨床場景真正相關(guān)。舉個例子，我曾碰到某公司開發(fā)的靶向胰腺癌信號通路的候選分子，介紹說候選化合物組織分布很好，在胰腺比正常組織富集8倍，可是問到數(shù)據(jù)來源卻是健康大鼠模型。這對實際纖維化程度嚴(yán)重的胰腺癌來說，顯然很難反應(yīng)真實的臨床場景。

過去十余年中，就國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)能力而言，有幾次標(biāo)志性突破。2011年貝達獲批埃克替尼，是中國創(chuàng)新藥首次做出me too；2015年百濟神州和和記黃埔納斯達克IPO，是中國首次有研發(fā)型藥企登陸資本市場；2019年澤布替尼在美國FDA獲批上市。這些突破都在當(dāng)時引發(fā)了行業(yè)外資本大舉進入中國創(chuàng)新藥的熱潮。當(dāng)下的行業(yè)迷茫，或許又到了需要一個標(biāo)志性突破的關(guān)鍵節(jié)點。

理想情況，這個節(jié)點應(yīng)該是，某個中國創(chuàng)新藥，針對某一種甚至多種影響力較大、患者數(shù)量較多、治療手段有限且效果不佳的適應(yīng)癥，在中美兩地同步開展臨床，并取得成功。只要關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)獲得公認的顯著優(yōu)勢，哪怕還沒有到最后獲得FDA批準(zhǔn)，行業(yè)的熱潮也大概率會重新喚起。澤布替尼此前的美國獲批當(dāng)然也是重要標(biāo)志，但獲批適應(yīng)癥的目標(biāo)人群還是相對有限。未來真正的突破性標(biāo)志，應(yīng)該出現(xiàn)在目前針對實體瘤開發(fā)的中國創(chuàng)新藥中。