根據(jù)“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提到要推動國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)更高水平進入國際市場，措施包括支持企業(yè)開展創(chuàng)新藥國內(nèi)外同步注冊，開展面向發(fā)達國家市場的全球多中心臨床研究，在更廣闊的空間實現(xiàn)創(chuàng)新藥價值；把握生物類似藥國際市場機遇，鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)開展國際認(rèn)證，按照國際疫苗采購要求生產(chǎn)、出口疫苗。增加在發(fā)達國家仿制藥注冊數(shù)量，提高首仿藥、復(fù)雜制劑等高附加值產(chǎn)品比重。加快產(chǎn)業(yè)鏈全球布局，鼓勵企業(yè)提高國際市場運營能力，加強與共建“一帶一路”國家投資合作，積極開拓新興醫(yī)藥市場。

藥政方面，也要夯實國際醫(yī)藥合作基礎(chǔ)：加強國際藥政合作，深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)機制，在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)組織（ICH）相關(guān)指南的制定過程中發(fā)揮重要作用，積極推動加入國際藥品檢查合作計劃（PIC/S），促進國內(nèi)外法規(guī)接軌、標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)和質(zhì)量互信。通過推動與重點區(qū)域的藥品監(jiān)管合作與互認(rèn)，為醫(yī)藥產(chǎn)品更便捷走向國際市場創(chuàng)造條件。加強與國際草藥監(jiān)管合作組織（IRCH）的交流合作，發(fā)揮中藥標(biāo)準(zhǔn)全球引領(lǐng)作用。推動國內(nèi)外行業(yè)組織在貿(mào)易促進、信息交流、行業(yè)自律、應(yīng)對摩擦等方面加強交流合作，搭建醫(yī)藥國際合作公共服務(wù)平臺。

上述的政策都意味著“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃希望國內(nèi)企業(yè)積極應(yīng)對全球醫(yī)藥創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈重塑的新形勢，深化產(chǎn)業(yè)國際合作，加快培育競爭新優(yōu)勢，更高水平融入全球創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)和產(chǎn)業(yè)體系，也就是業(yè)界常說的國內(nèi)藥企國際化之路要在“十四五”期間要打通。

01

評估生意

然而國際化之路要如何打通？國際化要做什么？

藥企的國際化實際上就是藥品在目標(biāo)國家上市并完成商業(yè)化指標(biāo)的一個過程。所有產(chǎn)品上市的目標(biāo)都是為了實現(xiàn)商業(yè)利潤，作為生意，必須要評估產(chǎn)品在目標(biāo)國家上市后是否有利可圖，作為特殊商品的藥物也不例外。因此在國際化之前，通常要對目標(biāo)國家的情況先做一個評估。

評估包括但不限于以下的內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品的基本信息；

2. 預(yù)計上市的時間；

3. 目標(biāo)上市國的情況分析，包括市場規(guī)模、領(lǐng)先產(chǎn)品、競品規(guī)模等；

4. 市場需求調(diào)研評估；

5. 初步市場調(diào)研；

6. 初步營業(yè)成本信息；

7. 目標(biāo)上市國的價格評估，包括競爭對手的價格等；

8. 競爭產(chǎn)品及自己產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)（專利，資料專屬權(quán)）的狀態(tài)。

完成上述的初步評估后，初步確定這個產(chǎn)品是否值得國際化。因為各國的法規(guī)不同，我國藥企在國際化的時候通常會在當(dāng)?shù)亻_一家子公司，或者與當(dāng)?shù)鼐邆錉I銷條件的公司合作商業(yè)化。后者往往就會和我國藥企簽訂license-out的合同。

此外，藥品要在目標(biāo)國家上市并完成商業(yè)化指標(biāo)整個過程中，需要考慮下列六大因素：

1. 藥品上市注冊

2. 上市后市場營銷規(guī)劃

3. 上市后的價格和醫(yī)保報銷

4. 營銷團隊管理

5. 渠道管理及供應(yīng)鏈管理

6. 知識產(chǎn)權(quán)、公關(guān)關(guān)系和政府事務(wù)

每個國家對藥品上市的注冊標(biāo)準(zhǔn)不一樣。

美國、英國、德國、法國等創(chuàng)新藥的上市許可是業(yè)界所認(rèn)為相對較難的；其次是歐盟、西班牙、意大利、瑞士和日本。東南亞的國家則是被認(rèn)為出口相對簡單，但是由于這些國家上市后的市場回報也不多，可能還不如國內(nèi)的一個省份的回報，于是國內(nèi)的企業(yè)愿意布局東南亞的意愿并不高。

02

熟悉規(guī)則

國內(nèi)企業(yè)的國際化其實更多指的是在歐美注冊上市成功。

目前，我國創(chuàng)新藥在歐美上市的案例并不多，業(yè)界最常提到的就是百濟神州澤布替尼2019年11月在FDA獲批上市，當(dāng)時所批的適應(yīng)證為治療經(jīng)治的套細(xì)胞淋巴瘤，這是首款FDA批準(zhǔn)的中國本土原研抗癌藥。澤布替尼的FDA之旅一路走來都順風(fēng)順?biāo)谑且步o了我國創(chuàng)新藥企業(yè)沖擊FDA的希望。

除了常規(guī)的上市，F(xiàn)DA還有緊急使用授權(quán)（EUA ）。EUA可讓FDA通過促進在突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間所需的醫(yī)療產(chǎn)品的可用性，來幫助增強國家針對化學(xué)、生物、放射以及核威脅的公共衛(wèi)生保護。

君實和禮來合作的埃特司韋單抗和巴尼韋單抗雙抗體療法2021年2月就獲得FDA的EUA，目前適應(yīng)證為用于高風(fēng)險兒科人群的輕中度2019新型冠狀病毒肺炎的治療以及暴露后預(yù)防。該雙抗體療法現(xiàn)在已經(jīng)在超過15個國家和地區(qū)獲得使用授權(quán)。根據(jù)已經(jīng)公開的歐美數(shù)據(jù)，埃特司韋單抗的訂單數(shù)已超過100萬劑，預(yù)計銷售額超過10億美元。

君實的埃特司韋單抗是目前國內(nèi)藥企國際化后業(yè)績相當(dāng)漂亮的一個案例。

君實布局國際化的野心早在2018年就有所痕跡：2018年1月， FDA前分部主任李寧入職公司，目前擔(dān)任首席執(zhí)行官。緊接著，2019年8月，CDE前首席科學(xué)家王剛也進入公司，成為公司工業(yè)事務(wù)高級副總裁兼首席質(zhì)量官，負(fù)責(zé)公司的生產(chǎn)質(zhì)量及相關(guān)工作。

2020年8月，君實任命Patricia Keegan為首席醫(yī)學(xué)官，Patricia Keegan原是FDA的技術(shù)官員，在腫瘤治療，加入君實生物之前在FDA工作了30年，歷任腫瘤產(chǎn)品部醫(yī)學(xué)審評官、臨床試驗設(shè)計和分析部副部長、腫瘤產(chǎn)品部部長，在FDA的最后任職是腫瘤卓越中心副主任。此次加入君實生物后，她將管理公司的臨床開發(fā)項目，負(fù)責(zé)臨床開發(fā)計劃的策略、方向和執(zhí)行，并參與公司整體層面的戰(zhàn)略制定。

將美國市場開發(fā)為重點的企業(yè)，都會考慮引進FDA前技術(shù)官員，例如藥明生物、天士力、綠葉制藥等，這是因為邀請FDA前技術(shù)官員加入，有助于更好地了解海外市場審批規(guī)則以及需求等，更好地布局全球市場。

2021年11月至今，有兩個產(chǎn)品攻克FDA上市“被否”引起業(yè)界的關(guān)注，一個是普那布林，一個是PD-1。

普那布林的失敗，有評論認(rèn)為是恒瑞與萬春對于FDA法規(guī)的認(rèn)識不足，特別是國內(nèi)外審評細(xì)節(jié)上的差異，未能真正了解FDA來往溝通信函所反饋的問題，對于FDA認(rèn)為上市所需的必要的臨床數(shù)據(jù)和CMC數(shù)據(jù)都沒有充分準(zhǔn)備，最終才導(dǎo)致不批準(zhǔn)的結(jié)果。

2022年2月10日，針對本土PD-1的ODAC會議上，委員會投票建議需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明信迪利單抗在美國人群和美國醫(yī)療實踐中的適用性。

普那布林和PD-1兩個案例都是因為臨床證據(jù)不足，背后所反映的是臨床試驗設(shè)計方案不符合FDA的要求，特別是沒有按ICH E17指導(dǎo)原則設(shè)計國際多中心臨床。

PD-1的案例反映了FDA的標(biāo)準(zhǔn)——只有比現(xiàn)有療法更優(yōu)的產(chǎn)品才能獲批上市，獲批上市后才有資格談價格和醫(yī)保，后來者將失去優(yōu)先快速審評的機會，同靶點的產(chǎn)品越早上市審評的資源更有利。

相對應(yīng)的，腫瘤藥國內(nèi)是2021年才發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》重申腫瘤新藥的上市臨床需求是要比現(xiàn)有療法更優(yōu)，這個指導(dǎo)原則一發(fā)布，激起市場極大反響，國內(nèi)腫瘤新藥的項目的估值泡沫一定程度被“擠掉”。

03

仿制藥怎么做？

仿制藥則很早就已經(jīng)啟動國際化之路。

在2001年值中國加入WTO之際，發(fā)現(xiàn)一直以來國內(nèi)所認(rèn)為的“新藥”，在世界市場上只能算作仿制藥，幾乎沒有競爭優(yōu)勢。于是當(dāng)時中國能出口的除了以“功能食品“或”保健品“進入國外市場的中藥之外，就只有低端的化學(xué)原料藥和中間體，沒有一種化藥或中藥通過FDA的臨床審查。

加入WTO之后，我國大批藥企開始踏上ANDA的申請道路。

根據(jù)藥智網(wǎng)的數(shù)據(jù)，在2018年9月，中國藥企獲FDA批準(zhǔn)的仿制藥達到226個（不包括收購前已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品），包括23個暫定批準(zhǔn)的藥。獲FDA批準(zhǔn)藥品的企業(yè)總計32家，華海藥業(yè)總計60個ANDA號，占比超過國內(nèi)企業(yè)的四分之一，數(shù)量最多。

華海、齊魯、恒瑞、石藥等企業(yè)這些企業(yè)很多以原料藥起家，逐步涉足仿制藥領(lǐng)域，將大量中國產(chǎn)的優(yōu)質(zhì)仿制藥輸入美國主流市場，為企業(yè)帶來國際聲譽的同時，也相應(yīng)提升了企業(yè)的研發(fā)實力，逐步成為國內(nèi)在FDA上市仿制藥的大戶。

國內(nèi)企業(yè)仿制藥國際化最大的風(fēng)險是爭奪首仿時面臨的專利訴訟。

根據(jù)美國著名專利訴訟信息提供商Docket Navigator所發(fā)布的2015年美國專利訴訟白皮書。東陽光藥業(yè)在其統(tǒng)計的美國專利訴訟排行榜，在所有行業(yè)中排名21位，制藥行業(yè)排名第10位，當(dāng)時東陽光處于美國專利訴訟期的仿制藥產(chǎn)品有6個。東陽光是國內(nèi)制藥企業(yè)在美國挑戰(zhàn)專利最多的企業(yè)。

東陽光藥業(yè)最著名的專利挑戰(zhàn)莫過于普拉格雷。東陽光藥業(yè)公司經(jīng)過數(shù)年長期的研發(fā)，規(guī)避了普拉格雷的數(shù)個相關(guān)專利，并于2013年7月向美國FDA遞交了鹽酸普拉格雷包含有第四段聲明的首仿藥ANDA申請。

2013年7月10日是仿制藥廠商可以向美國FDA遞交普拉格雷ANDA申請最早的日期，東陽光是當(dāng)時首家向美國FDA遞交首仿藥申請的中國企業(yè)。

仿制藥對原研發(fā)起的專利挑戰(zhàn)不一定每一次都能獲勝。

2022年1月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院確認(rèn)瑞士諾華制藥公司在訴訟中戰(zhàn)勝了中國東陽光藥業(yè)（HEC Pharm Co., Ltd.）。法院認(rèn)定諾華關(guān)于藥物Gilenya（捷靈亞）的專利有效，東陽光藥業(yè)申請的仿制藥可能侵犯這個專利。

Gilenya是治療多發(fā)性硬化癥的藥物。根據(jù)諾華的報告，2021年Gilenya銷售額超過了30億美元，使其成為諾華銷售量排在第二位的藥物。這個判決結(jié)果使東陽光藥業(yè)無法在諾華的專利到期前開始出售仿制版的Gilenya。

國內(nèi)Me-better創(chuàng)新藥企業(yè)國際化的時候同樣也要考慮產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)的問題。

2022年2月，輝瑞公司在康涅狄格州聯(lián)邦法院，起訴兩名前雇員及其在中國成立的公司，指控他們竊取與輝瑞公司正在開發(fā)的糖尿病和肥胖癥治療相關(guān)的小分子GLP-1R激動劑的商業(yè)機密。

從目前的案例來看，藥企國際化的第一步首先是藥品注冊上市，無論是百濟神州還是君實，藥品能夠在美國上市的基礎(chǔ)還是依靠符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求的臨床數(shù)據(jù)。雖然大部分主張國際化的藥企都有海歸背景的團隊，但是國內(nèi)的法規(guī)思維總是在想如何“豁免”臨床研究，減少費用，而不是在了解法規(guī)變化的趨勢后，以目標(biāo)上市國的法規(guī)要求盡可能完成相應(yīng)的臨床研究。

這也意味著在歐美國際化從來不是小企業(yè)可以玩的游戲，只有能夠負(fù)擔(dān)國外臨床動輒過千萬美元國際多中心臨床研究費用或首仿藥所面臨的高額專利費用的大企業(yè)才能有望國際化。

然而產(chǎn)品上市只是國際化的一個節(jié)點，國內(nèi)企業(yè)攻克了注冊關(guān)后，下一步就要面臨的是市場關(guān)了，那又將是另一場戰(zhàn)役。