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今天Rivus宣布其二硝基苯酚（DNP）前藥HU6在一個脂肪肝二期臨床達到一級終點。這個試驗招募80位脂肪肝肥胖患者，比較三個劑量的HU6和安慰劑對肝脂肪含量的影響。用藥61天，三個劑量的HU6比安慰劑都顯著降低肝脂肪（33%、43%、40%）。高劑量組比安慰劑多降低6磅體重，幾乎全是因為肝、腰、皮下脂肪降解、肌肉沒有損失。HbA1C和hsCRP水平也顯著降低，可能是脂肪減少的次級療效。這個相對短期試驗沒有發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。

藥源解析

Rivus去年獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬美元A輪支持，HU6似乎是從Sanyal收購而來。Rivus的技術(shù)平臺叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），HU6是核心資產(chǎn)、已經(jīng)進入二型糖尿病、NASH、 嚴重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床。HU6是DNP前藥，據(jù)說在肝臟選擇性激活、并有一個飽和反饋機制控制活性藥物劑量。這是一個非常重要的性質(zhì)，因為DNP的療效早就在人體驗證、只是因為安全窗口太小才從市場上撤下來。只減少脂肪也是一個重要優(yōu)勢，因為肌肉并非慢性病風險因素。只是多數(shù)人長肉長的主要是脂肪，所以才用體重/BMI下降作為一個減肥代替指標。如果高BMI是因為肌肉造成并不會帶來健康問題。

HU6化學結(jié)構(gòu)沒有公布，所以不知道是怎么通過反饋控制原藥釋放的。DNP是個線粒體去偶聯(lián)劑，能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗。所以用藥者體溫會隨著脂肪氧化而上升，以前這個藥物在市場上使用時據(jù)說醫(yī)生通過體溫來滴定劑量、有時需要物理降溫才能控制。DNP撤市之后黑市上還有健身者購買，但這些人用藥經(jīng)驗和體溫控制技術(shù)肯定不如醫(yī)生、每年都有一些過量用DNP死亡的報道。設(shè)計可控釋放DNP前藥的最佳機制是溫度依賴性激活，但因為人的體溫可變空間較小、在這樣小窗口內(nèi)可開關(guān)的化學反應(yīng)似乎沒有報道。多年前海正曾與Celsion合作開發(fā)一個叫做ThermoDox的納米制劑，可以在40度以上崩解、但這不是化學反應(yīng)。另一個策略可能是通過溶解度控制最高血藥濃度，這個更容易實現(xiàn)、但可能因為個體差異造成嚴重副反應(yīng)。當年反應(yīng)停因為溶解度不好所以在極高劑量下也看不到任何毒性所以被當作一個安全化合物開發(fā)，現(xiàn)在溶解度差的藥物也要想盡辦法提高血藥濃度以觀察高劑量下的副作用。

DNP燃燒脂肪能力超強、而且已經(jīng)在人體有過大規(guī)模驗證，只是其安全性非常差。所以DNP類似ADC設(shè)計里的高毒性彈頭，只不過是個代謝彈頭。雖然HU6的設(shè)計與ADC有所不同、目前看主要是通過對原藥釋放的控制實現(xiàn)治療窗口，但其設(shè)計核心還是通過新技術(shù)擴大治療窗口以充分利用一個高活性化合物、這與ADC的基本理念是一致的。除了機理相關(guān)體溫升高副作用，DNP分子結(jié)構(gòu)也有一些隱患。這么一個小分子里面有兩個硝基和一個酚羥基、可謂廟小神通大。硝基在體內(nèi)可以被還原生成活性亞硝基、酚羥基非常容易發(fā)生次級代謝失活，這兩位都是藥物設(shè)計時盡量避免的基團、尤其對于代謝病這樣長期用藥、相對慢性的疾病。HU6還有很多需要證明的東西。