神經退行性疾病關鍵蛋白被破解！《細胞》揭秘tau蛋白作用機制

在神經退行性疾病領域，tau蛋白始終是研究的焦點。正常的tau蛋白能與細胞骨架的組成成分微管結合，幫助維持細胞結構的穩定。但當tau蛋白錯誤折疊，它們會聚集形成神經原纖維纏結，而這些纏結是阿爾茨海默病的標志性特征之一。此前的研究已經揭示，編碼tau蛋白的基因的突變，可以導致額顳葉癡呆等神經退行性癥狀。然而，tau蛋白在這些疾病中的確切作用機制依然是個謎。

隨著對tau蛋白研究的深入，科學家發現它們比此前想象的更加復雜。

在一項發表于《細胞》的最新研究中，來自康奈爾大學威爾康奈爾醫學院、巴克研究所、加州大學舊金山分校等機構的研究團隊繪制出tau蛋白互作組圖譜，并且揭示了tau蛋白分別與突觸、線粒體相關的作用機制。

在正常和病變的神經元中，tau蛋白均可以與具有多種功能的特定蛋白質相互作用。為了揭示異常tau蛋白參與的相互作用有哪些不同之處，研究團隊首先利用誘導性多功能干細胞培養出人類神經元——其中部分神經元攜帶了正常的編碼tau蛋白的基因，另一些神經元相應基因的突變則會導致額顳葉癡呆。

隨后，研究團隊利用兩項先進的蛋白質組技術，建立了tau蛋白互作組圖譜。這份圖譜描繪了在實驗室培養的神經元中，所有tau蛋白與其他蛋白質的相互作用。

其中，親和純化質譜（AP-MS）可以用于研究穩態條件下的蛋白質相互作用，從而比較正常與攜帶致病突變的tau蛋白的行為。此外，為了了解在動態條件下，神經元活動如何影響tau蛋白互作組，作者使用工程化抗壞血酸過氧化物酶（APEX）技術，標記與tau蛋白鄰近的蛋白質。

▲人類神經元中tau蛋白互作組的作用方式（圖片來源：參考資料[1]）

在這項研究中，這份全新的圖譜已經幫助研究團隊取得了新的發現——作者揭示了tau蛋白參與兩個重要過程的機制。

之前的研究已經發現，神經元分泌的tau蛋白可以傳遞給周圍的神經元，因此致病的異常tau蛋白也會傳遍大腦的其他區域。最新研究揭示了這個過程的機制。當神經元活動增強時，它們分泌的tau蛋白與突觸小泡外表面的蛋白質相互作用。這些突觸小泡存儲的神經遞質在神經元連接時釋放。對于tau蛋白，這個釋放過程可能與位于突觸前末梢的SNARE復合體有關。因此，這個tau蛋白釋放的可能機制，能為阻止tau蛋白離開神經元的后續研究提供思路。

從tau蛋白互作組圖譜中，研究團隊還發現了tau蛋白與神經元中產生能量的線粒體相互作用。

隨后，研究團隊通過對患者數據的分析，發現阿爾茨海默病患者的tau相互作用蛋白含量更低，包括線粒體蛋白質。其中，對于癥狀最為嚴重的患者，這些蛋白質的含量也最低。這表明研究團隊在神經元中的發現，也與人類患者相關。

接下來，研究團隊計劃探究，提高線粒體-tau蛋白的相互作用，能否提升能量代謝從而抵消致病突變的影響。此外，他們還將研究哪些細胞過程將允許具有毒性的tau蛋白通過突觸傳遍整個大腦，并尋找阻止這一過程的方式。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Tara E. Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration. Cell (2020) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.041

[2] New findings for the function of tau in neurodegenerative disease. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940137