直擊衰老細胞的“長壽藥” 我們離成功還有多遠？

衰老是指隨著年齡的增長，機體生理功能發生逐漸衰退的過程。衰老不僅是慢性病以及老年期功能衰退的基本驅動因素，還可因多種慢性病以及老年綜合征的共存而加速發生，導致不同個體的新發疾病、殘疾或死亡風險的不同。

衰老細胞是個體衰老的重要驅動因素。近年來，隨著抗衰老相關研究的不斷深入，尋找有效的抗衰老藥物及營養素，并通過其干預衰老細胞已成為熱點研究領域。近期《自然-衰老》（Nature Aging）發表重磅綜述，詳細介紹了衰老細胞相關信號通路與靶點，并總結了近幾年來抗衰老藥物相關研究的最新進展。

衰老細胞的生物標志物及治療策略

衰老細胞的累積被認為是衰老發生的內在根本機制。迄今為止，研究人員發現衰老細胞可影響多個系統/器官（如心血管、肺、神經、腎、肝、感染、肌肉骨骼以及內分泌系統）疾病以及死亡的發生。

論文指出，細胞周期的停滯是衰老的前提，衰老細胞周期阻滯信號主要位于p53/p21和RB/p16通路。大量實驗證實，p21以及p16的累積與細胞衰老有關并可作為其生物標志物。而除p53/p21和RB/p16外，包括細胞形態特征、線粒體、溶酶體、細胞核變化情況等也可作為衰老細胞的鑒別手段，這些指標分別具有不同的靈敏度和特異性。

值得關注的是，除細胞生長停滯外，細胞衰老的另一重要特征為通常伴隨著衰老相關分泌表型（SASP）的產生。SASP由一系列細胞因子、基質重塑酶、microRNA以及小分子代謝物等組成。伴隨不同應激來源，SASP可產生不同的細胞衰老效應機制。

基于衰老細胞的作用機制，目前消除衰老細胞的治療策略主要分為兩類：

第一類：選擇性殺死衰老細胞，被稱之為“Senolytic療法”；

第二類：消除衰老細胞SASP的產生和分泌，被稱之為“Senomorphic療法”。

由于Senomorphic療法“治標不治本”，通常需要長期持續給藥，因此直接靶向衰老細胞的“Senolytic療法”被寄予厚望。目前大量的臨床前證據表明，Senolytic療法不僅可干預多種疾病的發展進程，還可作為再生修復治療的重要組成部分。

論文著重對“Senolytic療法”最新探索，如Src激酶抑制劑+類黃酮組合，如達沙替尼+槲皮素組合（D+Q）；BCL-2家族蛋白抑制劑等進行了總結。

抗衰老細胞藥物最新研究進展

首個發表的Senolytic療法臨床研究為一項標簽開放預試驗，共納入14例特發性肺纖維化患者（NCT02874989），這些患者在3周時間里共接受9次達沙替尼和槲皮素組合（D+Q）口服給藥。末次給藥完成5天后，患者6分鐘步行距離、步行速度、座椅起立能力以及簡易體能評估得分均有所改善?；谶@些初步數據，研究人員正計劃開展D+Q治療特發性肺纖維化的更大規模、安慰劑對照臨床試驗。

此外，近期一項評估D+Q用于糖尿病腎病患者的Ⅰ期、標簽開放臨床試驗（NCT02848131）報告了中期研究結果。在D+Q 3天口服療程結束后的第11天，9例糖尿病腎病患者脂肪組織中衰老細胞數量（即p16INK4A陽性和SA-β-gal+細胞，兩者均為衰老細胞特異性標志）與給藥前相比明顯減少。不僅如此，完成3天療程的Senolytic療法11天后，10種衰老相關分泌表型（SASP）因子綜合評分顯著降低。這項持續進行的試驗（目標納入30例受試者）迄今為止未出現嚴重或重度副作用。

其他多項臨床試驗也正在進行或即將開始，其中包括：

D+Q方案治療阿爾茨海默病（ALSENLITE，NCT04785300；SToMP-AD，NCT04685590）、骨髓移植患者加速衰老癥狀（HTSS，NCT02652052）、兒童腫瘤患者加速衰老癥狀（SENSURV，NCT04733534）、年齡相關骨質疏松癥（NCT04313634）等；

非瑟酮（Fisetin）治療老年女性衰弱癥狀（AFFIRM，NCT03430037）、糖尿病和慢性腎病（NCT03325322）、兒童腫瘤患者（對比SENSURV試驗中D+Q方案）、年齡相關骨質疏松癥（對比NCT04313634中D+Q方案）、骨關節炎（NCT04210986）等；

Bcl-xL抑制劑UBX1325治療糖尿病性黃斑水腫（NCT04537884）。值得一提的是，UBX1325是首個在眼科臨床試驗中評估的senolytic療法藥物。在臨床試驗中，絕大多數接受UBX1325單次注射治療的患者表現出與疾病進展有關的多項關鍵性臨床指標的快速改善。目前，UBX1325的2a期臨床試驗已完成首例給藥，預計將在2022年上半年獲得數據，值得期待。

衰老細胞裂解藥物UBX0101治療骨關節炎（NCT03513016）Ⅱ期試驗由于在中期分析中未能對比安慰劑取得陽性結果，已于近期終止。

展望

近十年來，衰老細胞領域研究的數量呈指數式增長。目前基于Senolytic治療策略的一系列不同來源的化合物被發現具有潛在的抗衰老活性，且其中一些已經進入臨床試驗階段，這些藥物共同推動了抗衰老研究的不斷發展。

但由于衰老細胞在形式和功能上都存在較強的異質性，并且衰老細胞表型也可因細胞類型、來源組織、存留組織、功能性影響以及其衰老誘導方式等的不同而有所差異，因此該領域研究充滿了巨大的挑戰，截至目前尚未有抗衰老相關藥物獲批上市。

迎擊挑戰，探索不息。隨著人類壽命的不斷延長，全球老齡化進程加快，前沿創新抗衰老療法能否讓如今許多常見的“年齡相關疾病”消失？