衛(wèi)健委重磅！2021版新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則出爐

文章來源：醫(yī)藥魔方Med

近年來，以小分子靶向藥物（靶向藥物）和大分子單克隆抗體類（免疫治療藥物）為代表的新型抗腫瘤藥物快速涌現(xiàn)。在產(chǎn)業(yè)研發(fā)、藥監(jiān)部門加快上市（“有藥用”）、政府集中談價(jià)和醫(yī)保準(zhǔn)入談判（“用得起藥”）的基礎(chǔ)上，為規(guī)范抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用（“用得好藥”），國家衛(wèi)生健康委組織合理用藥專家委員會(huì)共同編制了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，自2018年首版發(fā)布后每年更新一次，成為目前國內(nèi)可及、各專科、各種新型抗癌藥物規(guī)范化使用的“標(biāo)桿文件”。

12月27日，最新修訂的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》（以下簡稱：《指導(dǎo)原則》）在醫(yī)政醫(yī)管局官網(wǎng)正式發(fā)布，在2020版基礎(chǔ)上新增5個(gè)瘤種，新增抗腫瘤新藥適應(yīng)癥29個(gè)（同一藥物不同瘤種拓展適應(yīng)癥重復(fù)計(jì)數(shù)）。不完全梳理更新要點(diǎn)如下，以供讀者參考。

下表紅色字體為新增部分，藍(lán)色劃線字體為刪除部分

進(jìn)展最多：肺癌、肝癌當(dāng)仁不讓

作為國內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，肺癌一直是新藥研發(fā)的必爭之地。2021版《指導(dǎo)原則》中，如果說伏美替尼（EGFR）和恩沙替尼（ALK）預(yù)示著國產(chǎn)替代的步伐加快，普拉替尼（RET）和賽沃替尼（c-Met）則開啟了罕見靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療的全新時(shí)代。

肺癌免疫治療方面，新版《指導(dǎo)原則》寫入了替雷利珠單抗和信迪利單抗，想必與這兩家PD-1在2021年獲批晚期NSCLC一線治療不無關(guān)系。截至目前，國內(nèi)獲批肺癌適應(yīng)癥的已有5個(gè)PD-1單抗、3個(gè)PD-L1單抗，雖然從新藥研發(fā)的角度可以說是卷到極致；但對(duì)于患者而言，多一種新藥就多了一個(gè)選擇；今年醫(yī)保談判的最新價(jià)格到底如何，也值得期待。

如果說肺癌領(lǐng)域的進(jìn)展是在意料之中，肝癌領(lǐng)域的可圈可點(diǎn)則足以讓人興奮好一陣子。在索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和卡瑞利珠單抗的基礎(chǔ)上，2021版《指導(dǎo)原則》新增了多納非尼（首個(gè)在單藥頭對(duì)頭大型3期研究中證實(shí)優(yōu)于索拉非尼的靶向藥物）、阿替利珠單抗、貝伐珠單抗（一線A+T）、信迪利單抗（一線雙達(dá)組合）、替雷利珠單抗（二線）。

從無到有：胸膜間皮瘤，尿路上皮癌、前列腺癌

從少到多固然令人歡喜，從無到有的突破性意義更值得關(guān)注。2021版《指導(dǎo)原則》新增了胸膜間皮瘤，尿路上皮癌、前列腺癌三個(gè)瘤種，也是從官方層面肯定了新型靶向免疫藥物在上述領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。

惡性胸膜間皮瘤（MPM）是一類來源于胸膜的罕見腫瘤，其預(yù)后很差，且發(fā)病率逐年上升。今年6月，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗獲NMPA批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。這一獲批基于CheckMate -743研究，第一個(gè)也是唯一一個(gè)證明一線免疫療法治療惡性胸膜間皮瘤延長生存期的III期臨床試驗(yàn)。寫入《指導(dǎo)原則》，實(shí)至名歸。

尿路上皮癌新增了3個(gè)PD-1新藥：替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗。其中，替雷利珠單抗和特瑞普利單抗分別于2020年4月和2021年4月獲批適應(yīng)癥，適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。需要特別注意的是，替雷利珠單抗的尿路上皮癌適應(yīng)癥特指PD-L1高表達(dá)人群，因而被歸為需要檢測靶點(diǎn)的藥物一類。

此外，《指導(dǎo)原則》中還注明，帕博利珠單抗用于晚期尿路上皮癌一、二線治療的適應(yīng)證分別基于Ⅱ期單臂研究KEYNOTE-052和全球Ⅲ期研究KEYNOTE-045研究結(jié)果，雖然治療方案已獲得美國FDA批準(zhǔn)，但目前尚未得到國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。

前列腺癌領(lǐng)域也迎來了首個(gè)精準(zhǔn)靶向藥物：奧拉帕利。《指導(dǎo)原則》中特別強(qiáng)調(diào)，奧拉帕利用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌之前，必須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或其他經(jīng)驗(yàn)證的檢測方法，確認(rèn)患者存在胚系和/或體細(xì)胞BRCA1/2突變。

精準(zhǔn)人群：食管癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌

《指導(dǎo)原則》指出，對(duì)于明確作用靶點(diǎn)的藥物，須遵循靶點(diǎn)檢測后方可使用的原則。檢測所用的儀器設(shè)備、診斷試劑和檢測方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，特別是經(jīng)過伴隨診斷驗(yàn)證的方法。不得在未做相關(guān)檢查的情況下盲目用藥。

2021年更新版本中，部分原本歸為“不需要檢測靶點(diǎn)的藥物”改劃作“需要檢測靶點(diǎn)的藥物”一類，這里摘選幾個(gè)典型代表聊聊。

食管癌方面，帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗早在2020年就已經(jīng)寫入《指導(dǎo)原則》，2021年的改動(dòng)之處在于強(qiáng)調(diào)帕博利珠單抗需要檢測靶點(diǎn)。K藥具體適應(yīng)癥為：由NMPA批準(zhǔn)的檢測評(píng)估為PD-L1綜合陽性評(píng)分（CPS）≥10、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌方面，2020版指導(dǎo)原則將西妥昔單抗歸類為“需要檢測靶點(diǎn)”，當(dāng)時(shí)就有讀者指出錯(cuò)誤，應(yīng)系校對(duì)失誤。新版指導(dǎo)原則中，納武利尤單抗由“不需要檢測靶點(diǎn)”改為“需要檢測靶點(diǎn)”，還納入了帕博利珠單抗。需要注意的是，O藥和K藥的適應(yīng)癥明細(xì)和靶點(diǎn)檢測標(biāo)準(zhǔn)不同，前者適用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD-L1表達(dá)陽性（定義為表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者，后者適用于通過充分驗(yàn)證的檢測評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1（綜合陽性評(píng)分≥20）的轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的一線治療。

卵巢癌方面，改動(dòng)則更為顯著。2020版指導(dǎo)原則中，卵巢癌領(lǐng)域只有奧拉帕利和尼拉帕利兩個(gè)新型PARP抑制劑，且彼時(shí)都“不需要檢測靶點(diǎn)”。今年的更新版本中，針對(duì)卵巢癌一線維持、鉑敏感復(fù)發(fā)（PSR）維持、多線復(fù)發(fā)治療這三類細(xì)分人群，分別有不同的治療選擇，還新增了氟唑帕利和帕米帕利兩大國產(chǎn)藥物。

結(jié)語

除了前文所述，2021版《指導(dǎo)原則》還有諸多值得細(xì)細(xì)品讀之處。欣然看到，鼻咽癌領(lǐng)域?qū)懭肓私衲闍SCO年會(huì)上大放異彩的兩大國產(chǎn)PD-1——卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗；甲狀腺癌領(lǐng)域除索拉非尼外新增了兩種小分子TKI用藥選擇——侖伐替尼和安羅替尼；以難治著稱的晚期胃癌迎來了國內(nèi)首個(gè)國產(chǎn)ADC藥物緯迪西妥單抗；胃腸間質(zhì)瘤雖然小眾，也有可喜進(jìn)展——全球首個(gè)獲批治療特定基因組特征GIST的精準(zhǔn)療法阿伐替尼，和國內(nèi)首個(gè)四線治療藥物瑞派替尼；還有臨床急需急性髓系白血病（AML）新藥吉瑞替尼、國內(nèi)第2款獲批的雙特異性抗體藥物貝林妥歐單抗、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤索凡替尼、多發(fā)性骨髓瘤泊馬度胺、乳腺癌阿貝西利等等等等.......

一款抗腫瘤新藥從藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、概念驗(yàn)證、I-III期臨床研究到獲批上市，往往要經(jīng)歷數(shù)年乃至數(shù)十年的漫長時(shí)間。自監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，從點(diǎn)到面推廣規(guī)范化用藥，又是一場全新的艱難歷程。

或許會(huì)面臨患者等不及病理結(jié)果就要求用藥、靶點(diǎn)檢測標(biāo)準(zhǔn)不一價(jià)格高昂、特殊情況下的藥物合理使用（注：更常用的說法是超適應(yīng)癥用藥）缺乏充分溝通、缺乏藥物相關(guān)不良反應(yīng)管理經(jīng)驗(yàn)等諸多現(xiàn)實(shí)難題。

然而，不忘初心，方能始終。

正如同《指導(dǎo)原則》開頭部分寫到的那樣：“為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，提高腫瘤治療的合理用藥水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，維護(hù)腫瘤患者健康權(quán)益，特制定新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。”

注：原文有刪減