連續光化學技術成功應用于HIF-2α抑制劑商業化生產

文丨醫藥觀瀾

近日，默沙東（MSD）與合全藥業流動化學團隊在美國化學會（ACS）刊物Organic Process Research & Development (OPR&D)發表題為“Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination”的論文。OPR&D是工藝化學領域的權威刊物之一，合全藥業流動化學團隊已與多家國際知名藥企在該期刊聯合發表論文。

本篇論文中所介紹的Belzutifan（MK-6482）是一款口服小分子First-in-class HIF-2α抑制劑，于今年8月獲得FDA批準上市，用于無需立即手術的von Hippel-Lindau（VHL）相關腎細胞癌（RCC）、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌瘤（pNET）。

MK-6482原間歇溴代工藝反應存在放大安全、批次失敗風險

MK-6482合成路線中最初的溴代工藝以二氯甲烷為溶劑，分別采用二溴海因 （DBDMH）和偶氮二異丁腈（AIBN）作為溴代試劑和引發劑，通過加熱引發自由基反應。該工藝反應溫度需40℃（溶劑二氯甲烷沸點），一旦引發會急劇放熱，導致反應不可控，對于放大生產有明顯的安全風險。

同時，在原間歇工藝條件下，產品2在反應液中不穩定，會繼續生成二溴雜質3，且分離出的中間體固體2長期穩定性較差。而該工藝運用至商業化生產會影響原料藥質量，并存在批次失敗的風險。出于藥品生命周期考量，需重新設計一條安全、綠色且穩定的工藝路線。

連續光化學技術賦能綠色溴代工藝，實現高轉化率前提下最大限度地控制雜質產生

光化學技術發展已有幾十年，但由于光源和光反應器相關問題（比如，光源種類的選擇、光反應器設計等）以及GMP環境下認證和標準化挑戰，該技術在制藥行業鮮有大規模生產的應用。

本文中，研究團隊考慮到DBDMH具有光敏性特征，便在間歇條件嘗試使用紫外光和藍光在室溫條件下激發DBDMH和底物1的自由基反應，順利得到目標溴代產物2。結合原位LED-NMR技術，他們進一步驗證了上述溴代反應為光誘導反應，存在一定誘導期，且停止光照后，溴代反應隨即終止。這一結果為光化學工藝的開發提供了理論依據。

MK-6482光溴代反應生產放大需足夠的光通量和精確控制光照時間，從而能確保二溴雜質被控制至在可接受水平內。基于平推流連續反應器（PFR），可以實現縮小光程并精確控制光照時間，能在較短停留時間內實現底物1的完全轉化同時有效控制二溴雜質。此外，采用乙腈作為溶劑，能成功實現溴代反應與后續步驟的連投。基于上述實驗結果，研究團隊最終決定推進采用連續光溴代工藝進行MK-6482的商業化生產。

建立符合GMP要求的連續光反應產線，產能突破100kg/天

工藝方案確定后，研究團隊著手對原工藝路線進行優化，使工藝的穩定性與效率得到顯著提升。基于研究團隊開發的第一代PFR光反應器，實現了17kg/天產能的實驗室放大；并通過反應器的升級進一步將產能提高至38kg/天。

最終團隊通過串聯光反應器單元，成功搭建符合GMP要求的連續光反應產線，實現>100kg/天產能的車間生產，并完成了光溴代連續工藝的商業化驗證。截至論文投稿時，已經穩定地完成了超過1噸目標產物的生產。

此項技術突破的意義

相比傳統的自由基熱引發溴代工藝，光化學工藝避免了偶氮自由基引發劑的使用，以及加熱引發條件，在實現高轉化率前提下最大限度地控制雜質產生；通過新型連續光反應器的應用則突破了光反應的產能瓶頸，實現了溴代反應的安全、綠色商業化生產。

值得一提的是，這是制藥行業將連續光化學技術應用于小分子新藥商業化生產的少數成功案例之一。而此項研究中采用的諸如LED-NMR實時檢測技術，以及從實驗室直至商業化規模的生產設備的設計、搭建、調試等都為連續光化學在制藥行業中的應用奠定了堅實基礎。

參考資料

[1] Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination, Organic Process Research & Development Article ASAP, DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00240

[2]默沙東(MSD)與合全藥業聯合發表：連續光化學技術成功應用于Belzutifan商業化生產. Retrieved Dec 23，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/aNbC73vfBQlW3ErN-Yblow