抗衰老藥物的靶點及研究進展

文丨小泥沙

調控能量代謝的藥物

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代謝激酶， 廣泛存在于真核生物，在代謝調控中起重要作用。代謝功能障礙在人類衰老過程中十分常見，糖尿病是多種年齡相關疾病的危險因素，因此，在衰老期間維持血糖控制可帶來多種健康益處。AMPK對糖代謝調控主要通過促進葡萄糖攝取及降低血糖作用，維持體內能量物質平衡。

1、二甲雙胍

二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的雙胍類藥物，通過抑制肝臟糖異生、誘導糖酵解和改善胰島素敏感性來降低糖尿病高血糖，它還能減少脂肪分解，降低循環系統游離脂肪酸水平。臨床前研究表明，二甲雙胍在延緩衰老方面有一定作用，通過抑制線粒體呼吸鏈復合物I，導致AMP/ATP比值增加，從而激活AMPK途徑，使秀麗隱桿線蟲的壽命延長。在小鼠中研究也表明，該藥可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命。研究發現，二甲雙胍增加了 AMPK 活性和抗氧化作用，從而減少了慢性炎癥和氧化損傷。此外二甲雙胍還能與高遷移率蛋白超家族1（High-mobility group box1，HMGB1）結合，在體外和體內，二甲雙胍均能抑制HMGB1 誘導的炎癥反應。對使用二甲雙胍患者的回顧性流行病學分析得出結論，使用二甲雙胍可以有效降低心血管疾病發病率、癌癥發病率以及總死亡率。因此二甲雙胍作為安全有效的降糖藥物可能適合人類延緩衰老。

2、阿卡波糖

阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制藥，通過放線菌發酵產生，臨床用于控制餐后高血糖。相關研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長約17%，而對雌性小鼠只增加約 5%，性腺激素是造成兩性之間差異的原因。阿卡波糖可延長小鼠健康壽命，減少小鼠肺腫瘤、肝 臟退化、腎小球硬化、雄性小鼠血糖對再進食的反應，以及對小鼠行為學表現的改善。最近的一項研究發現，在腸道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂養小鼠表現出腸隱窩深度減少、體重減輕、肝臟AMPK 活性代償性升高、餐后血糖和血漿胰島素降低，表明胰島素敏感性改善。

3、阿司匹林

阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，主要用于治療疼痛、發熱和炎癥等癥狀。研究發現阿司匹林是 AMPK 變構激活劑。阿司匹林可以增加 AMPK活性，抑制 mTOR 信號通路，增強機體對炎癥的抵抗能力。長期使用阿司匹林還可以改善機體健康狀況，顯著降低結腸癌、肺癌和乳腺癌的患癌風險。此外，它還具有抗糖尿病和神經退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用。阿司匹林的延壽證據主要來源于線蟲、 果蠅和小鼠實驗。不過，阿司匹林只能顯著延長雄性小鼠壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內阿司匹林代謝物水楊酸水平較高有關。

針對異常表達的致衰老基因的藥物

人類基因組中有超過2/3 是重復DNA 序列，其中大部分是轉座元件。長散布重復序列 1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非長末端重復序列逆轉錄轉座子，其轉座會引起宿主細胞 DNA 變異和重排，導致癌癥、早衰等各種嚴重基因疾病。

1、齊多夫定

研究發現，在SIRT6缺失的小鼠中會通過環磷酸鳥苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase， cGAS)途徑激活 I 型干擾素反應誘導病理性炎癥，表現出嚴重的壽命縮短、生長遲緩和逆轉座子LINE-1 表達升高，使用逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs）齊多夫定可以改善小鼠衰老相關病理，抑制 LINE-1 表達，減少炎癥產生，并且顯著改善 SIRT6 敲除小鼠的健康和壽命。

2、拉米夫定

另一項研究也發現，衰老細胞中 LINE-1 呈指數級增長，進一步探索發現與逆轉座子相關的3個調節因子TREX1、RB1、FOXA1 可以調控 LINE-1的表達和 I 型干擾素反應。逆轉錄酶抑制劑拉米夫定可以降低 LINE-1表達，減少衰老相關分子 p16 和炎癥因子 IL-1β 水平，改善衰老小鼠病理變化。

天然活性成分藥物

1、白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種天然多酚化合物，存在于許多植物中，如堅果、花生以及葡萄皮等。在植物的生長中白藜蘆醇具有抵抗微生物感染、強輻射和重金屬等刺激的作用。白藜蘆醇是目前研究最多的延緩衰老的天然化合物之一，一方面是因為在目前用于研究的劑量范圍內，未觀察到比較嚴重的副作用；另一方面，模型生物的研究表明白藜蘆醇可以預防或逆轉大量與年齡有關的疾病，有很大的研究價值。白藜蘆醇的抗衰老能力在體外實驗以及多種動物模型中獲得驗證，在酵母、線蟲、果蠅、魚、小鼠、大鼠等模式動物中均被發現能夠顯著延長壽命。目前已經報道了多種白藜蘆醇的抗衰老機制，主要集中在氧化應激、熱量限制和端粒等方面。如白藜蘆醇可以作為抗氧化劑，通過減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生、清除自由基以及刺激內源性抗氧化劑的生物合成，改善衰老相關疾病。研究表明，白藜蘆醇能夠維持細胞內抗氧化劑如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶等的濃度，從而保護組織不受ROS的影響。另外，熱量限制是唯一已知的有可能減緩衰老的營養干預措施，臨床實驗表明熱量限制能夠將壽命延長1~5年，同時可以改善健康壽命和生活質量。研究發現，白藜蘆醇在抗衰老方面和熱量限制具有相似的效應，能夠通過Sir2/沉默調節蛋白1(sirtuin 1, SIRT1)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)等信號通路調節壽命。此外，白藜蘆醇的抗衰老機制與端粒也緊密相關。端粒的長度隨著年齡的增長而逐漸減少，是衰老的標志之一。研究發現，白藜蘆醇可通過激活Werner綜合征ATP依賴性解旋酶(Werner syndrome RecQ like helicase, WRN)和端粒酶誘導維持端粒長度，延緩衰老。

2、姜黃素

姜黃素是從姜科、天南星科植物根莖中提取的一種多酚類化合物，在世界各地被廣泛用作香料和食品添加劑。科學研究證實，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗過敏、抗風濕等多種活性。此外，姜黃素還具有抗衰老活性，可以預防和逆轉模式動物中一些常見的衰老癥狀。

姜黃素的抗衰老機制主要與其抗炎抗氧化能力有關。在線蟲、果蠅、酵母以及小鼠的動物模型中均發現了姜黃素通過抗氧化延緩衰老的證據。姜黃素可清除ROS并調節SOD、過氧化氫酶等相關抗氧化酶的表達。姜黃素還可作為熱量限制模擬物發揮延緩衰老作用。在小鼠實驗中姜黃素處理組表現出與熱量限制類似的表型，明顯促進SIRT1表達，并降低了慢性炎癥和氧化應激。此外，研究發現，姜黃素可通過調節衰老相關途徑的關鍵基因或其通路來延長壽命，如NF-κB、誘導型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)、 mTOR、 p53、 B淋巴細胞瘤-2(B-cell lym phoma-2, Bcl-2)蛋白家族、細胞周期蛋白(cyclins)等分子靶點，涉及炎癥反應、凋亡、周期、自噬等多種途徑。

此外，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)是細胞生命活動中的重要輔酶，通過氧化還原反應參與多種細胞代謝功能。多項研究表明，NAD+含量與衰老相關，隨著年齡增長，體內 NAD+含量逐漸降低，并且 NAD+代謝異常會誘發多種衰老相關疾病，如神經系統退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復體內 NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長壽命。在秀麗隱桿線蟲衰老模型中，消耗 NAD+水平可顯著縮短線蟲壽命，而外源性給予 NAD+則可抑制線蟲衰老過程并延長其壽命。機制研究發現，NAD+通過去乙酰酶 sir-2.1 調控激活線粒體未折疊蛋白反應和轉錄因子 DAF-16 的核轉位，共同參與調節線粒體功能，最終影響機體壽命。而在老年小鼠的研究也發現，通過補充 NAD+前體 NR（煙酰胺核糖），能顯著延長衰老小鼠壽命。具體機制是通過 SIRT1 途徑激活線粒體未折疊蛋白反應改善線粒體功能，恢復失活小鼠干細胞的活力。NAD+在神經退行性疾病中也有保護作用，線粒體自噬功能缺陷可能是老年癡呆癥（AD）發生發展的主要驅動因素，補充 NAD+水平能維持線粒體功能并增強 AD 中線粒體自噬進而清除致病蛋白，維持細胞內環境穩態。

在衰老過程中使用小分子藥物清除衰老細胞是一個很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解決的問題，需要進一步動物實驗和臨床試驗來確定這些藥物在人體中的安全性和有效性。自噬是維持細胞內穩態的重要機制，有研究表明，自噬水平降低會加速衰老進程，反之則可延緩衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星藥物， 該藥可以通過抑制 mTORC1 活性提高自噬水平，從而實現延緩衰老，但其也能夠干擾mTORC2 信號，從而引發胰島素抵抗。因此，如需利用雷帕霉素延長壽命，還需考慮其不良反應。二甲雙胍和阿司匹林等藥物都可以激活 AMPK，調控能量代謝，在細胞和動物中都具有一定抗衰老作用，但在人體上的抗衰老作用還未得到證實。

衰老作為生命的正常生理過程，不同于疾病，藥物干預抗衰老是一個較為長期的過程， 藥物本身就具有一定不良反應，所以需要進一步動物實驗和臨床試驗來確定這些藥物在人類中的安全性和有效性，以及任何潛在的負面影響。隨著國家對老年醫學的大力投入，相信未來也必定會研發出更多安全有效的抗衰老藥物。

參考文獻

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