曾被看作下一代ADC的抗體-免疫刺激偶聯物（ISAC）研發再次受挫。

12月6日，Bolt公司在ESMO IO會議上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激抗體偶聯物（ISAC）BDC-1001的最新臨床數據。

BDC-1001由HER2靶向的曲妥珠單抗生物類似物與TLR7/8激動劑偶連而來，通過曲妥珠單抗介導的機制直接殺死腫瘤細胞、激活的髓系APC局部吞噬和清除HER2表達的腫瘤細胞、以及T細胞對腫瘤相關抗原或新抗原的持久的免疫反應發揮抗腫瘤活性。

不過臨床結果確不如設想般讓人滿意。數據顯示，BDC-1001治療的40例可評估患者中，總緩解率ORR僅為2.5%，疾病控制率DCR為32.5%。

受此影響，Bolt公司股價腰斬，大跌近56%。

01 全球ISAC研發接連失敗

Bolt Biotherapeutics是一家處于臨床階段的生物技術公司，擁有 Boltbody ISAC平臺，其ISAC藥物通過激活髓樣細胞，增強適應性免疫腫瘤殺傷反應，將冷腫瘤轉化為免疫學上熱腫瘤，將腫瘤暴露在免疫系統中，繼而由腫瘤殺傷細胞處理。

作為一種新的免疫療法，Boltbody ISAC 平臺由三個主要組成部分：腫瘤靶向抗體、不可降解的連接子和用于激活患者先天免疫系統的專有免疫刺激劑（TLR 7/8 激動劑）。通過最初針對患者腫瘤細胞表面的單個標記物，ISAC 可以通過激活和募集骨髓細胞來產生新的免疫反應。激活的骨髓細胞通過釋放細胞因子和趨化因子、吸引其他免疫細胞并降低免疫反應激活閾值的化學信號，開始前饋循環。這會重新編程腫瘤微環境并引發針對腫瘤的適應性免疫反應，以達到為癌癥患者提供持久反應的目的。

Bolt已為其Boltbody在世界多個國家申請專利，專利中對多個單抗藥物做了測試，包括帕博麗珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗（Her2）、貝伐珠單抗（VEGF）、依那西普（TNF）等等均達到了較好的抑制腫瘤的效果。

其核心候選藥物 BDC-1001，便是一款基于這一平臺的 ISAC，由抗 HER-2 曲妥珠單抗 (trastuzumab) 生物類似藥，通過非可降解連接子 (a non-cleavable linker) 與 Bolt 專有 TLR 7/8 雙激動劑偶聯，用于治療 HER2+陽性實體瘤。

在臨床前模型中，Boltbody ISAC被證明全身性給藥后具有消除腫瘤的能力，并且還導致免疫記憶的發展。目前，Bolt 已先后完成多輪融資來加速ISAC研發，BDC-1001已進入I/II期臨床。

圖片來源：Bolt Therapeutics 官網

從Bolt公布的在研管線來看，除BDC-1001外，Bolt還在同步推進 BDC-2034，一款抗癌胚抗原 (CEA) 的 ISAC，以及其他免疫腫瘤治療管線。

目前，Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics等企業都在開發ISAC藥物。

Silverback Therapeutics聚焦全新機制ADC藥物的開發，其專有的ImmunoTAC平臺技術將TLB8小分子免疫調節激動劑與抗原結合結構域結合。基于ImmunoTAC平臺設計的治療分子可以全身用藥，但僅作用于疾病部位，從而使得健康組織免受不良副作用的影響。從在研管線來看，SBT6050由TLR8激動劑和抗HER2單克隆抗體通過連接子結合而來；SBT6290由Nectin4特異性單克隆抗體和選擇性TLR8激動劑通過連接子偶連而來。

Mersana Therapeutics則專注ADC藥物開發，其技術平臺涉及payload的優化、偶聯位點的優化、linker性質的優化、DAR的控制等各個方面，同時也在開發以STING激動劑為免疫激動劑的ISAC藥物。其研發的XMT-2056就是一款以STING激動劑為荷載的ISAC藥物。

Bolt并不是ISAC藥物研發中第一個遭遇失敗的。

Silverback Therapeutics在今年9月召開的ESMO會議上公布其免疫刺激ADC新藥SBT6050的I期臨床數據匯報摘要，14例可評估患者中，最佳的總體緩解包括1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩定）和10例PD（疾病進展），總響應率ORR僅7%，這也直接導致Silverback當日股價下跌25%，跌至Silverback自2020年12月上市以來的最低水平。

02 信達引進Bolt，啟德與博瑞合作，恒瑞、百濟自研

此次研發失利前，Bolt的專有技術平臺被普遍看好，這其中，也吸引了中國藥企的目光。

今年8月，信達生物與Bolt達成合作，信達通過利用其專有抗體藥物組合和未披露腫瘤靶點的研發能力，結合Bolt先進的ISAC技術和髓樣細胞領域專長，開發三款新型免疫治療藥物。Bolt將從信達生物獲得500萬美元的現金首付款和潛在未來不超過1000萬美元的股權投資。此外，在各自區域達到開發及銷售里程碑后，兩家公司均有資格獲得相應的里程碑付款和特許權使用費。

無獨有偶，9月5日，GeneQuantum（啟德醫藥）與BrighGene（博瑞醫藥）就合作開發抗體免疫激動劑偶聯藥物（AIAC）GQ1007簽署協議。

啟德醫藥聚焦創新生物偶聯藥物研發，擁有酶催化定點偶聯技術、創新連接子技術、智能化連續偶聯（iLDC）平臺工藝等全球專利授權的核心技術組合。而博瑞醫藥在小分子藥物開發方面具有豐富經驗，尤其在TLR7/8激動劑有自己的獨特優勢。

因此，啟德醫藥與博瑞醫藥的合作也被看作是雙方通過優勢互補，共同加速GQ1007的開發。

這并不是啟德醫藥和博瑞醫藥的首次合作。早在2020年，博瑞醫藥就參與了啟德醫藥的B輪融資，并與啟德醫藥建立看戰略合作關系，開展若干新一代ADC藥物全球開發與商業化合作。

除了通過合作進行研發的方式外，國內企業也在通過自主研發積極布局該領域。這其中就包括了百濟和恒瑞建設的自研平臺，開發靶向TLR7/8、TLR7的ISAC。根據百濟此前披露的信息，其靶向TLR7/8的ISAC可激活抗原提呈細胞（APC，包括Mφ、DC等），從而殺死腫瘤細胞。

截至目前全球已獲批13款ADC藥物，以及230余個ADC項目處于臨床階段，市場規模有望在2026年達到164億美元。而ISAC作為一類在功能上與ADC部分類似的偶聯藥物，它的不同之處在于可以驅動先天免疫和特異性免疫，還可通過TLR激活CD4/CD8 T細胞將冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤，通過調節腫瘤的免疫微環境和免疫刺激，達到治療腫瘤疾病的目的。

作為一種特殊的ADC藥物，針對ISAC的研發可以成為企業在這一賽道實現差異化競爭的方式之一。而“ISAC的載荷為先天免疫激動劑或調節劑，能夠將冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤，起到增強免疫響應作用”的特點與優勢，有可能在未來成為引領下一代ADC的新技術。