文丨醫(yī)藥觀瀾

新藥交易是生物醫(yī)藥公司快速擴(kuò)充產(chǎn)品管線、開(kāi)發(fā)更多創(chuàng)新聯(lián)合療法，以及將創(chuàng)新產(chǎn)品快速商業(yè)化的重要方式之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2021年11月，中國(guó)生物醫(yī)藥公司至少達(dá)成了12項(xiàng)新藥交易。其中，中國(guó)公司之間的新藥授權(quán)合作依然表現(xiàn)活躍，如濟(jì)川藥業(yè)與天境生物、恒瑞醫(yī)藥與基石藥業(yè)、歌禮與康寧杰瑞、石藥集團(tuán)與康諾亞生物等均在本月達(dá)成新藥交易，這不僅意味著中國(guó)公司的創(chuàng)新藥獲得更多認(rèn)可，也意味著中國(guó)新藥公司之間正在通過(guò)合作將更多創(chuàng)新療法更快帶給患者。

此外，再鼎醫(yī)藥、恩華藥業(yè)、先為達(dá)生物等在本月從海外“l(fā)icense-in”創(chuàng)新療法，綠葉制藥、麗珠集團(tuán)則實(shí)現(xiàn)了將創(chuàng)新藥“l(fā)icense-out”給海外公司。本文將結(jié)合公開(kāi)信息對(duì)這些新藥交易項(xiàng)目作介紹，供讀者參閱。

1、引進(jìn)方：歌禮

授權(quán)方：蘇州康寧杰瑞

藥物作用機(jī)制：抗PD-L單抗

11月8日，歌禮與蘇州康寧杰瑞宣布達(dá)成ASC22（恩沃利單抗，又稱KN035）在大中華區(qū)以外治療包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病毒性疾病的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)協(xié)議。恩沃利單抗是一款可皮下注射的抗PD-L1抗體藥物，其腫瘤適應(yīng)癥已經(jīng)于2021年11月25日在中國(guó)獲批上市。根據(jù)新聞稿介紹，ASC22能通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路用于功能性治愈慢性乙肝（即乙肝表面抗原HBsAg消失）。據(jù)歌禮近日公布，在ASC22的2b期臨床試驗(yàn)中，3例患者分別在第4、16、16周獲得HBsAg清除，至治療結(jié)束后沒(méi)有出現(xiàn)HBsAg反彈，表明ASC22可誘導(dǎo)慢性乙肝患者HBsAg下降，甚至消失。

2、引進(jìn)方：濟(jì)川藥業(yè)

授權(quán)方：天境生物

藥物作用機(jī)制：長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）

11月10日，濟(jì)川藥業(yè)與天境生物就后者的長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素伊坦生長(zhǎng)激素達(dá)成戰(zhàn)略合作。此項(xiàng)合作總金額高達(dá)20.16億人民幣，交易金額創(chuàng)下了近年中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)及全球兒科醫(yī)藥領(lǐng)域同類新高。目前這款產(chǎn)品正在中國(guó)開(kāi)展針對(duì)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的3期臨床研究。公開(kāi)信息顯示，伊坦生長(zhǎng)激素是一種高度差異化的rhGH，其可刺激胰島素樣促生長(zhǎng)因子1在肝臟中的合成，并激發(fā)包括成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞在內(nèi)的多種組織的生長(zhǎng)刺激作用，以促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)。

3、引進(jìn)方：恒瑞醫(yī)藥

授權(quán)方：基石藥業(yè)

藥物作用機(jī)制：抗CTLA-4單抗

11月22日，恒瑞醫(yī)藥與基石藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，獲得了后者的抗CTLA-4單抗CS1002在大中華地區(qū)研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán)利。這項(xiàng)交易金額約為13億元（不含銷售提成）。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的腫瘤免疫聯(lián)合療法的靶點(diǎn)。根據(jù)新聞稿，CS1002正處于1期臨床開(kāi)發(fā)階段。正在進(jìn)行的1a/1b期研究結(jié)果表明，CS1002聯(lián)合抗PD-1單抗治療的多種差異性給藥方案都具有良好的耐受性。

4、引進(jìn)方：石藥集團(tuán)

授權(quán)方：康諾亞生物

藥物作用機(jī)制：抗TSLP單抗

11月22日，康諾亞生物和石藥集團(tuán)就前者抗腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單抗CM326在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）等呼吸系統(tǒng)疾病獨(dú)家授權(quán)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化簽訂協(xié)議。這項(xiàng)交易的首付款及開(kāi)發(fā)里程碑付款為最高2億元。TSLP是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)因子之一，在臨床被證明是對(duì)低Th2型哮喘有效的靶點(diǎn)。根據(jù)新聞稿，CM326是由成都康諾亞研發(fā)、具有全新作用機(jī)制，已先后在中國(guó)獲得多個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，即將開(kāi)展2期臨床試驗(yàn)。

5、引進(jìn)方：滬亞生物國(guó)際

授權(quán)方：濟(jì)民可信

藥物作用機(jī)制：KRAS抑制劑

11月30日，濟(jì)民可信宣布與滬亞生物國(guó)際就KRAS抑制劑JMKX1899達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議。據(jù)介紹，這也是濟(jì)民可信研究院自2018年創(chuàng)立以來(lái)第一次與國(guó)際合作伙伴攜手，以加快創(chuàng)新藥的國(guó)際開(kāi)發(fā)。而滬亞生物國(guó)際則通過(guò)廣泛合作，已經(jīng)建立了覆蓋多種治療領(lǐng)域的中國(guó)來(lái)源的化合物組合。

靶向KRAS致癌突變的藥物研發(fā)是當(dāng)前的一大熱點(diǎn)。根據(jù)新聞稿，JMKX1899由濟(jì)民可信全資子公司上海濟(jì)煜自主研發(fā)，與同靶點(diǎn)產(chǎn)品相比，它具有較強(qiáng)的腦通透性，且沒(méi)有心臟毒性和藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。目前這款產(chǎn)品已經(jīng)在中國(guó)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。本次合作達(dá)成后，雙方將于近期向美國(guó)FDA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

6、引進(jìn)方：上海醫(yī)藥

授權(quán)方：菲吉樂(lè)科（Phagelux Skin Sciences）

藥物作用機(jī)制：噬菌體裂解酶

11月4日，上海醫(yī)藥宣布獲得了菲吉樂(lè)科抗細(xì)菌感染新藥ClyO項(xiàng)目在中國(guó)大陸、香港和澳門地區(qū)的權(quán)益授權(quán)。這項(xiàng)交易金額為5050萬(wàn)美元（不含銷售提成）。根據(jù)新聞稿，ClyO是一款具有新型作用機(jī)制的抗葡萄球菌屬細(xì)菌的噬菌體裂解酶，有望為金葡菌感染尤其是耐藥金葡菌感染的治療提供高效低毒的新選擇。和傳統(tǒng)化學(xué)抗生素相比，噬菌體裂解酶有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：（1）非常快速地發(fā)揮殺菌作用；（2）容易穿透細(xì)菌生物膜；（3）僅靶向特異的致病菌，對(duì)其它菌群沒(méi)有影響；（4）不易引起細(xì)菌耐藥，與抗生素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。目前，該項(xiàng)目針對(duì)金葡菌導(dǎo)致的系統(tǒng)性感染適應(yīng)癥正處于臨床前研究階段。

7、引進(jìn)方：再鼎醫(yī)藥

授權(quán)方：Blueprint Medicines、Karuna Therapeutics

藥物作用機(jī)制：EGFR抑制劑、口服M1/M4型毒蕈堿激動(dòng)劑

11月9日，再鼎醫(yī)藥宣布了兩項(xiàng)“l(fā)icense-in”獨(dú)家許可協(xié)議。一項(xiàng)為：在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Blueprint公司研發(fā)的新一代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）非共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑BLU-945和BLU-701。這項(xiàng)合作預(yù)付款為2500萬(wàn)美元。根據(jù)新聞稿，BLU-945和BLU-701源自Blueprint公司的專利研究平臺(tái)，設(shè)計(jì)用于全面覆蓋最常見(jiàn)的激活和靶向耐藥突變，避開(kāi)野生型EGFR和其他激酶以減少脫靶毒性，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)一系列聯(lián)用策略，并治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

另一項(xiàng)為大中華區(qū)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化Karuna公司的候選藥物KarXT。這項(xiàng)合作預(yù)付款為3500萬(wàn)美元。KarXT是一種處于臨床3期研究階段的口服M1/M4型毒蕈堿激動(dòng)劑，可激活與各種精神疾病有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體。目前KarXT有四項(xiàng)正在進(jìn)行的3期臨床研究，其中兩項(xiàng)評(píng)估精神分裂急性期療效的EMERGENT-2和EMERGENT-3研究預(yù)計(jì)將在2022年得到數(shù)據(jù)。

8、引進(jìn)方：恩華藥業(yè)

授權(quán)方：靈北（Lundbeck）公司

藥物作用機(jī)制：靶向多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體

11月25日，恩華藥業(yè)與靈北公司就后者的一款針對(duì)精神分裂癥的口服小分子藥物L(fēng)u AF35700項(xiàng)目在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家授權(quán)許可。根據(jù)新聞稿，LuAF35700最初由靈北公司開(kāi)發(fā)用于治療難治性精神分裂癥，可靶向多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體，對(duì)多巴胺D1受體的親和力高于D2受體，其獨(dú)特的藥理學(xué)機(jī)制有望減少錐體外系反應(yīng)、高泌乳素血癥等副作用的發(fā)生率。截至目前，數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)（包括3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)）已經(jīng)驗(yàn)證了Lu AF35700的安全性和耐受性良好。

9、引進(jìn)方：先為達(dá)生物

授權(quán)方：賽諾菲（Sanofi）

藥物作用機(jī)制：GIP受體激動(dòng)劑

11月30日，先為達(dá)生物宣布與賽諾菲就后者的長(zhǎng)效葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體激動(dòng)劑項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議。該候選藥物目前處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。根據(jù)新聞稿，GIP受體激動(dòng)劑具有進(jìn)一步提高增強(qiáng)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在治療肥胖癥和糖尿病方面的療效、改善其整體安全性和耐受性的潛力。先為達(dá)生物計(jì)劃盡快推進(jìn)GIP受體激動(dòng)劑與其管線中的GLP-1候選藥物XW003的藥物聯(lián)合治療方案的開(kāi)發(fā)，XW003目前處于2期臨床研究階段、用于糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治療。

10、引進(jìn)方：Zambon Switzerland

授權(quán)方：綠葉制藥

藥物作用機(jī)制：膽堿酯酶抑制劑

11月10日，綠葉制藥宣布將利斯的明多日透皮貼劑在瑞士的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利授予Zambon Switzerland（贊邦瑞士）。這款產(chǎn)品為一周兩次的利斯的明創(chuàng)新貼劑劑型，用于治療與阿爾茨海默病相關(guān)的輕、中度癡呆癥，該產(chǎn)品由綠葉制藥專有的透皮釋藥技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，已在歐洲多個(gè)國(guó)家獲得上市許可，綠葉制藥也將在瑞士申請(qǐng)?jiān)摦a(chǎn)品的上市。在中國(guó)，該產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

利斯的明是膽堿酯酶抑制劑類藥物，可通過(guò)增加大腦中某些天然物質(zhì)的數(shù)量，并放大神經(jīng)細(xì)胞之間的溝通通道來(lái)改善記憶和思維等認(rèn)知功能。根據(jù)新聞稿，綠葉制藥這款產(chǎn)品通過(guò)創(chuàng)新的給藥途徑，每周經(jīng)皮膚給藥兩次，更低的使用頻率可改善患者的用藥依從性。

11、引進(jìn)方：Bright Peak Therapeutics

授權(quán)方：麗珠集團(tuán)

藥物作用機(jī)制：抗PD-1單抗

11月17日，麗珠集團(tuán)宣布子公司麗珠單抗與Bright Peak Therapeutics（簡(jiǎn)稱BPTx）達(dá)成研究合作和授權(quán)許可協(xié)議，麗珠單抗將其抗PD-1單抗LZM009有償非獨(dú)家許可給BPTx用于開(kāi)發(fā)新型PD-1靶向免疫細(xì)胞因子（PD-1 ICs），并向BPTx授權(quán)LZM009用于除大中華地區(qū)以外的地域開(kāi)發(fā)及商業(yè)化PD-1 ICs藥物。

根據(jù)新聞稿，PD-1 ICs將由BPTx公司開(kāi)發(fā)的優(yōu)化細(xì)胞因子有效載荷組成，其選擇性地瞄準(zhǔn)和激活表達(dá)PD-1的毒性CD8+ T細(xì)胞，同時(shí)避免其他免疫細(xì)胞的廣泛激活。該有效載荷與LZM009協(xié)同用于治療各種癌癥。

據(jù)介紹，BPTx是一家開(kāi)發(fā)下一代細(xì)胞因子免疫療法的生物技術(shù)公司，其獨(dú)特的化學(xué)蛋白合成和工程平臺(tái)，可以精確設(shè)計(jì)細(xì)胞因子從而微調(diào)受體結(jié)合、優(yōu)化功效，同時(shí)可在細(xì)胞因子的蛋白結(jié)構(gòu)中任何需要的部位插入結(jié)合手柄，將強(qiáng)化的細(xì)胞因子作為有效載荷與抗體快速結(jié)合，從而開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的免疫細(xì)胞因子治療藥物。

期待這些創(chuàng)新療法后續(xù)研究順利進(jìn)行，為患者帶來(lái)更多、更好的治療選擇。

參考資料：

[1]各公司官網(wǎng)及公開(kāi)新聞稿

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