文丨滴水司南

為指導(dǎo)和規(guī)范基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，2021年12月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文時間2021年12月1日），自發(fā)布之日起實(shí)施，本指導(dǎo)原則針對基因治療長期隨訪臨床研究的觀察方法和研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論，著重闡述了基因治療長期隨訪臨床研究的觀察目的、考慮要素、設(shè)計(jì)實(shí)施以及不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮等相關(guān)要求，在為該類產(chǎn)品開展長期隨訪臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)，確保及時收集遲發(fā)性不良反應(yīng)的信號，識別并降低這類風(fēng)險(xiǎn)，同時獲取這類產(chǎn)品長期安全性和有效性的信息。

本文為大家梳理了基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

PART 01.國內(nèi)外基因治療產(chǎn)品長期隨訪政策簡介

盡管基因療法在治愈疾病方面具有極大潛力，但它也會對人體帶來長期或永久性影響，接受基因治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加，如基因治療產(chǎn)品的活細(xì)胞的生物學(xué)特性的變化在體內(nèi)長期存在，可能增加不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)。為了評估和降低這類風(fēng)險(xiǎn)，并了解治療效果隨時間延長的變化，有必要對參加基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開展長期隨訪。

目前，美國FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，經(jīng)查詢歐盟EMA于2008年發(fā)布的《Guideline On Safety And Efficacy Follow-Up-Risk Management Of Advanced Therapy Medicinal Products》和2009年發(fā)布《Guideline On Follow-Up Of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products》指南，為申辦方提供了基于基因治療的風(fēng)險(xiǎn)概況，考量長期隨訪的指導(dǎo)性建議。

美國FDA于2020年1月發(fā)布的《Long Term Follow-Up After Administration Of Human Gene Therapy Products》，對如何設(shè)計(jì)長期隨訪研究提出了建議，并對長期隨訪觀測要素、持續(xù)時間、數(shù)據(jù)收集和報(bào)告要求等問題提供了指導(dǎo)思路。

考慮到國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)原則對基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動了中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃，藥審中心負(fù)責(zé)實(shí)施的“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項(xiàng)目，其中，《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》是基因治療類藥物技術(shù)評價(jià)體系的重要內(nèi)容，有助于引導(dǎo)基因治療類藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范開展，CDE在充分調(diào)研國內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，自2021年1月啟動，2021年6月發(fā)布征求意見稿（會稿截止時間2021年7月4日），2021年12月3日，CDE正式發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日起實(shí)施。

PART 02.如何考慮制定符合基因治療產(chǎn)品的長期隨訪策略？

基因治療產(chǎn)品長期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長期風(fēng)險(xiǎn)。

1、長期隨訪的持續(xù)時間多長合適？

基因治療作為一種新興的療法，其長期安全性仍是未知的，長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。一般而言，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品長期隨訪觀察時間建議如下表：

2、遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素評估

在評估基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時，申請人應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特性，同時參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)，申請人應(yīng)盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發(fā)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。包括但不限于以下幾個要素：

3、臨床研究人群相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素評估

(1) 在設(shè)計(jì)長期隨訪臨床研究的方案時，應(yīng)考慮目標(biāo)受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預(yù)期生存期等特征對遲發(fā)性不良反應(yīng)的收集的影響。

(2) 當(dāng)臨床研究人群的某些特征（如預(yù)期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應(yīng)的觀察分析時，會影響長期隨訪觀察在評估和減輕受試者風(fēng)險(xiǎn)方面的效用；

(3) 而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩(wěn)定的受試者中，通過長期隨訪觀察收集到的評估數(shù)據(jù)可能更容易分析。

4、長期隨訪的設(shè)計(jì)實(shí)施

(1) 知情同意

1) 內(nèi)容：需包含長期隨訪研究的目的、研究程序、持續(xù)時間、訪視間隔以及研究者、倫理委員會或申辦方的聯(lián)系方式等。

2) 注意事項(xiàng)1：當(dāng)非臨床研究或臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)有所改變時，應(yīng)及時更新知情同意書并告知受試者。

3) 注意事項(xiàng)2：知情同意書中還應(yīng)對長期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測等進(jìn)行說明。

(2) 長期隨訪臨床研究方案設(shè)計(jì)

1) 內(nèi)容：應(yīng)詳細(xì)說明受試者的監(jiān)測計(jì)劃，包括訪視時間表、采樣計(jì)劃、監(jiān)測檢查方法以及長期隨訪臨床研究中的目標(biāo)臨床事件等。

2) 注意事項(xiàng)1：建議申辦方提供一份簡明科學(xué)的隨訪記錄指導(dǎo)，供研究者及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員（包括研究者以外的醫(yī)生和護(hù)士）記錄所有觀察結(jié)果和與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。如果在臨床試驗(yàn)期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，應(yīng)及時修訂隨訪計(jì)劃并予以實(shí)施。

(3) 長期隨訪實(shí)施

1) 在受試者接受基因治療后的5年內(nèi)（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)確定的長期隨訪期內(nèi)），臨床隨訪應(yīng)記錄受試者的簡要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或加重的疾病（例如惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫原性或自身免疫類疾病、感染、甚至死亡等）及相關(guān)體格和實(shí)驗(yàn)室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時，盡可能在合適的隨訪時間點(diǎn)采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過驗(yàn)證的、足夠敏感的方法檢測基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在情況并分析相關(guān)影響，直至數(shù)據(jù)表明不再有任何風(fēng)險(xiǎn)。如隨訪過程中出現(xiàn)疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應(yīng)及時根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、組織學(xué)或HLA分析獲得的證據(jù)或深度測序數(shù)據(jù)等進(jìn)行相關(guān)性的因果分析，必要時提高隨訪頻率或增加隨訪內(nèi)容。

2) 對于隨訪時間超過5年的基因治療產(chǎn)品（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)確定的長期隨訪期內(nèi)），完成前5年的隨訪后，可通過電話或書面調(diào)查問卷等方式，并盡可能采集相關(guān)樣本，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結(jié)束。如前期隨訪提示產(chǎn)品在體內(nèi)持續(xù)存在，建議觀察至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] http://www.cde.org.cn