一線治療晚期肝癌 RNA激活療法創(chuàng)新組合步入臨床

2021年12月1日，新加坡國(guó)立大學(xué)癌癥研究所（NCIS）和MiNA Therapeutics聯(lián)合宣布，MiNA的小激活RNA療法MTL-CEBPA，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療atezolizumab和貝伐珠單抗（bevacizumab），一線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的1期臨床試驗(yàn)已完成首例患者給藥。Atezolizumab是一款PD-L1抑制劑，與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體貝伐珠單抗構(gòu)成的治療組合是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)肝癌一線免疫療法。

肝細(xì)胞癌（HCC）是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有超過(guò)75萬(wàn)人患有肝細(xì)胞癌，其中大部分病例出現(xiàn)在亞洲，幾乎一半的病例在中國(guó)。導(dǎo)致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎，以及飲酒或非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致的肝硬化。

能夠特異性上調(diào)靶向基因的現(xiàn)象稱為RNA激活（RNAa），而那些具有RNAa功能的小分子雙鏈RNA則被稱為小激活RNA（saRNA）。saRNA化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于siRNA，它將內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄復(fù)合物募集到目標(biāo)基因，從而導(dǎo)致mRNA表達(dá)增加和目標(biāo)蛋白表達(dá)上調(diào)。

新聞稿指出，MTL-CEBPA是首款特異性上調(diào)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBP-α）的療法，CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α是一種轉(zhuǎn)錄因子，是髓系細(xì)胞譜系決定和分化的主要調(diào)節(jié)因子。髓系細(xì)胞失調(diào)與多種疾病有關(guān)。MTL-CEBPA旨在通過(guò)RNA激活機(jī)制將C/EBP-α蛋白恢復(fù)到正常水平，減少髓系細(xì)胞的免疫抑制作用。它由脂質(zhì)體納米顆粒包裹的雙鏈RNA組成。在臨床前研究中，已證明MTL-CEBPA能通過(guò)靶向失調(diào)的髓系細(xì)胞并降低其在腫瘤微環(huán)境中的抑制作用，改善癌癥治療的抗腫瘤活性。

該項(xiàng)開放標(biāo)簽的1期試驗(yàn)將入組約30例既往未接受過(guò)全身治療的不可切除或晚期HCC患者。劑量遞增階段的主要目的是確定劑量限制性毒性，劑量擴(kuò)展階段的主要終點(diǎn)是患者的客觀緩解率（ORR）。試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2023年獲得數(shù)據(jù)。

參考資料:

[1] National University Cancer Institute, Singapore and MiNA Therapeutics Announce Initiation of a Phase 1 Clinical Study of MTL-CEBPA in Combination With First-line Standard of Care in Advanced Liver Cancer. Retrieved December 1, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211130005712/en

（原文有刪減）