脂質體藥物的制備及臨床應用

脂質體是由脂質雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑，是納米載藥系統的典型代表。當兩性分子如磷脂分散于水相時，分子的疏水尾部聚集在一起，親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡。在囊泡內水相和雙分子膜內可以包裹多種不同極性的藥物。脂質體作為藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度；提高藥物的治療效果，減少用藥量；減輕藥物的不良反應；延長藥物的體內循環時間；克服腫瘤細胞的耐藥性；提高藥物輸送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂質體是目前納米藥物輸送系統中研究最廣泛的納米載體之一。

脂質體的制備方法

常規的脂質體制備方法主要包括薄膜分散法、逆相蒸發法、化學梯度法、復乳法等。

薄膜分散法：是將膜材或脂溶性藥物溶于有機溶劑，然后在減壓旋轉下除去溶劑，使脂質在器壁形成薄膜，再加入含有水溶性藥物的緩沖液，進行振搖，即可制備粗脂質體混懸液。該脂質體混懸液需要經過進一步超聲處理或過膜擠壓使脂質體粒徑均勻。該方法既可用于脂溶性藥物的包封，亦可用于水溶性藥物的包封，前者包封率高，后者包封率一般較低。

逆向蒸發法：是將磷脂等膜材溶于有機溶劑（如氯仿、乙 醚）中，加入待包封藥物的水溶液，進行短時超聲，直至形成穩定的w/o型乳劑，減壓蒸發除去有機溶劑，形成脂質體。用此法制備的脂質體包封率可達65%，因此尤其適合用于包裹水溶性藥物及大分子物質如核酸、蛋白質等。

化學梯度法：是利用兩親性藥物在非離子狀態呈現脂溶性，可以跨越脂質雙分子層，但處于電離形式時呈現親水性，無法跨越脂質雙分子層的特點來實現藥物的包載。主要包括pH梯度法、硫酸銨梯度法和乙酸鈣梯度法。硫酸銨梯度法一般適用于包載弱堿性藥物如多柔比星脂質體，乙酸鈣梯度法適用于包載弱酸性藥物如雙氯芬酸鈉脂質體。通過化學梯度法可以將一些兩親性藥物包載進入脂質體中，可以在一定程度上解決其工業化生產的難題。

復乳法：首先將少量的含藥水相加入到較多的脂相中進行乳化，形成w/o型初乳，然后將初乳加入到較大量的水相中進行混合，乳化后得到w/o/w型復乳，最后通過減壓蒸發除去有機溶劑，得到脂質體。該法制得的脂質體包封容積、粒徑均較大。

臨床應用的脂質體產品

自從1995年首個被成功應用于臨床的抗腫瘤脂質體-多柔比星脂質體（doxil）產品上市以來，眾多的脂質體產品已經被分別應用于不同的疾病治療領域，主要包括抗腫瘤、抗真菌、鎮痛及基因療法等。

2.1 載化學藥物脂質體

多柔比星脂質體：國外已經上市的多柔比星脂質體有3種，即長循環脂質體Doxil、Lipodox和常規脂質體Myocet。Doxil是包載鹽酸多柔比星的脂質體制劑，由Sequus制藥公司開發，是FDA于1995年批準的首個基于聚乙二醇化脂質體技術的納米遞藥系統。首先被用于治療與艾滋病相關的卡波西肉瘤，l999年被用于治療卵巢癌，2007年用于治療多發性骨髓瘤。Lipodox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，2013年被FDA批準在美國開始銷售。常規脂質體Myocet是非PEG化的多柔比星枸櫞酸鹽脂質體注射劑，由E1an公司開發，目前臨床上主要用于治療轉移性乳腺癌。

目前，我國也己成功仿制了3款PEG化多柔比星脂質體制劑產品，分別為復旦張江的里葆多、石藥集團的多美素和常州金遠的立幸。其中里葆多于2009年7月在國內上市，是國內首個成功投產的PEG化脂質體化療藥物。

紫杉醇脂質體：目前國內外上市的紫杉醇脂質體產品只有1個，即南京綠葉制藥開發的力撲素，于2003年1月獲批在中國上市，主要用于卵巢癌的一線治療、非小細胞肺癌的一線治療以及乳腺癌的二線治療。

伊立替康脂質體：Onivvde是伊立替康的脂質體注射劑，由Merrimack制藥公司開發并于2015年獲美國FDA批準成功上市。該藥物是1種拓撲異構酶抑制劑，將其與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合用藥，可用于治療已使用吉西他濱治療且效果不佳的轉移性胰 腺癌患者。目前國內暫無鹽酸伊立替康脂質體注射劑獲批上市。許多公司在積極研發鹽酸伊立替康脂質體注射劑，大多處于臨床研究或申報臨床研究階段，如江蘇恒瑞、奧賽康、齊魯制藥等企業。

復方脂質體：Vyxeos是由DNR和阿糖胞苷以44mg:100mg的比例共同包載于脂質體中形成的復方脂質體注射劑，由Jazz制藥公司開發并于2017年被美國FDA批準上市，用于治療相關性急性髓細胞白血病和伴骨髓增生異常相關改變的急性髓細胞白血病。這是首 款FDA批準的針對特定類型急性髓細胞白血病的上市治療藥物。

阿米卡星脂質體：2018年9月，美國Insmed公司潛心多年開發的阿米卡星吸入用脂質體混懸液（Arikayce）獲FDA批準上市，專門用于治療成人肺部分枝桿菌復合體疾病。該公司采用了Lamira霧化系統將阿米卡星通過霧化直接遞送至肺部，使其被感染了非結核分枝桿菌的肺巨噬細胞所吸收，這樣可以減少在其他部位的分布，從而降低毒性。

2.2 載生物藥物脂質體

核酸脂質體：核酸藥物如小干擾RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）以及DNA等的出現為疾病治療提供了新型的治療思路。0npattro也被稱為patisiran，是全球第一款被批準上市的siRNA藥物及首 個基于脂質體給藥系統的基因治療藥物，由美國Alnylam公司開發并于2018年上市。Onpattro可以靶向并沉默特異的mRNA，阻斷甲狀腺素運載蛋白的生成，用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍多發性神經疾病成人患者。Onpattro為外觀呈現白色至乳白色的均質溶液，用于靜脈輸注給藥。

2.3 疫苗脂質體Epaxal和Inflexal

Epaxal是首款采用病毒顆粒技術平臺的用于甲型肝炎以及首款上市的脂質體劑型的疫苗產品。該產品由Crucell Berna Biotech公司開發并于1993在歐洲上市，具有較高的耐受性并且由于其中不含有鋁鹽和硫柳汞作為佐劑，使得其可以進行硬膜內或皮下注射，局部疼痛感及不良反應也較小。Inflexal也是由Crucell Berna Biotech公司開發的基于病毒顆粒技術平臺Virosome制備的用于流感的疫苗產品，于1997年在歐洲上市。

脂質體作為被成功應用于臨床的新型載藥系統之一，具備良好的應用前景和眾多的優勢。與傳統劑型相比，其優勢包括可增加難溶性藥物的溶解度、延長體內半衰期、具備靶向于腫瘤部位的能力、改善藥物的藥動學性質、提高藥物的療效以及減輕不良反應等。自從1995年Doxil成功上市以來，有關脂質體的研究也日趨成熟，在抗腫瘤、抗真菌、鎮痛以及基因治療領域均有了顯著的突破。但目前國產上市的脂質體制劑只有兩性霉素B、鹽酸多柔比星和紫杉醇3種，也只有綠葉、上藥新亞、石藥、常州金遠、復旦張江5家企業生產的脂質體上市。國產品種少，相比國外發展差距明顯。

參考文獻：

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