眼前的失敗是失敗嗎？每個人有不一樣的答案。

在部分跨國公司眼中，承認失敗或許是很好的止損辦法；而在渤健（Biogen）眼中，即使失敗擺在眼前，但故事仍未到終點。

近日，渤健以積極樂觀的態度宣布了一項失敗了的臨床試驗結果：針對SOD1靶點治療ALS（肌萎縮側索硬化癥）的在研藥物Tofersen的III期試驗VALOR研究未達到主要終點，即在28周內Tofersen對于患者的病情改善及延緩效果與安慰劑相比未體現出顯著差異。

“VALOR研究的結果令人鼓舞。Tofersen對于SOD1蛋白和神經絲輕鏈的減少有明顯作用。神經絲輕鏈被視為神經元變性的潛在生物標志物。此外，Tofersen在對SOD1-ALS患者日常生活能力（如運動功能、呼吸功能和生活質量）的多項次要和探索性測量中展現出有利趨勢。”VALOR的首席研究員兼華盛頓大學醫學院ALS中心主任Timothy Miller表示。

自從有了阿爾茨海默病藥物Aducanumab“轉敗為勝”的經歷后，渤健對于失敗采取了“讓子彈飛一會兒”的態度，并不著急給該藥物的研發畫上句號。

“在與研究人員、生物倫理學家討論并聽取了患者倡導團體的意見后，我們將擴大我們的準入計劃，讓所有符合條件的SOD1-ALS 患者都加入到研究中。”渤健研發主管Alfred Sandrock說道。

渤健也正在“積極與監管機構接觸，以確定下一步的行動。”這也被外媒解讀為渤健可能依舊憑借能為部分患者帶來益處的方式來說服FDA讓該藥物上市，即使它的III期試驗失敗了。執著的渤健，從來不信命運。

01 渤健組的CP：ALS+ASO

渤健對于神經系統領域疾病的挑戰可以說是越戰越勇、從不言敗。雖然阿爾茨海默病藥物Aducanumab的獲批備受爭議，但這絲毫不影響渤健在神經系統領域疾病的投入。這次遭遇挫折的ALS（肌萎縮側索硬化癥）也是渤健重點布局的疾病領域。

著名物理學家和宇宙學家霍金患病卻堅強生活的故事和風靡全球的“冰桶挑戰賽”讓大眾對ALS有了一定的認識。

ALS是一種進行性神經退行性疾病，運動神經元的損傷和死亡會導致肌肉失去控制和癱瘓。該病的確切原因尚不清楚，但某些遺傳性 ALS是由超氧化物歧化酶 1 ( SOD1 ) 基因突變引起的。SOD1的突變會導致酶在制造過程中發生錯誤折疊，這可能會導致錯誤折疊蛋白質的毒性積累。全球大約有16.8萬人患有此疾病，其中約10%的病例與基因突變有關。

為了攻克ALS，渤健先后啟動了多條管線，其中包括BIIB067（Tofersen）、BIIB078（IONIS-C9RX）、BIIB100（XPO1 inhibitor）、BIIB105（ATXN2 ASO）等。

2018年，渤健向Ionis支付3500萬美元獲得了Tofersen的許可，接管了該藥物的開發工作。Tofersen 是一種ASO療法，通過創建的片段，與SOD1 mRNA特異性結合，從而阻止 SOD1 蛋白的產生，旨在減緩ALS的疾病進展。

可以看出的是，渤健對于ASO（反義寡核苷酸）療法的執著，這4條管線幾乎都與ASO藥物有關。

BIIB078（IONIS-C9RX）是渤健引進自Ionis的另一款ASO療法，靶向的是C9orF72基因。C9orF72基因突變是ALS 最常見的遺傳原因之一。C9orF72 基因的突變約占家族性 ALS 病例的 34% 和所有 ALS 病例的 12%。

而BIIB078 可以靶向來自 C9orf72 基因的mRNA 并將其降解，阻止其編碼的異常蛋白質產生。此外，BIIB078 在很大程度上保留了來自C9orf72基因的正常蛋白。

BIIB105（ATXN ASO）也是一種反義寡核苷酸 (ASO)藥物，可以與ATXN2的mRNA 結合并介導其降解，有望降低 ATXN2 蛋白水平并可能減緩ALS人群的疾病進展。

可以看出的是，渤健十分看好ASO療法在ALS治療上的未來。

02 ASO療法的前世今生

40多年前，科學家首次提出了反義寡核苷酸（ASO）的概念，它是經過化學修飾的RNA短鏈。ASO的堿基序列與特定的靶標RNA序列互補，進入細胞后按照堿基互補配對原則與靶標序列結合形成雙鏈結構，從而阻礙靶標RNA的翻譯過程，最終阻止致病蛋白的產生。反義寡核苷酸可用于基因沉默，大多數ASO藥物是靶標基因的抑制劑。

ASO在工業中的應用大體始于20世紀80年代末，與DNA治療同時興起，但當時業內的主流觀點認為RNA并不具備成藥性，所以RNA療法的研發在當時屬于相對小眾的流派，很多公司放棄了繼續研發，其中不乏一些明星藥企。譬如現在已是跨國藥企的吉利德，在1987年創立之后曾一度將重點研究方向定位在ASO藥物的研發上，但在90年代中期果斷將ASO藥物的知識產權全部賣給了ISIS Pharmaceuticals，轉而投身小分子抗病毒藥物的研發。

ISIS公司為現今明星ASO公司Ionis的前身，1989年，40歲的Stanley Crooke放棄了史克必成公司（SmithKline，后成為GSK的部分）首席科學家的位置，創辦了ISIS公司。ISIS公司專注于ASO藥物的開發，這家公司聯合諾華在1998年將全球第一款ASO藥物Fomivirsen推向了市場，也開創了RNA療法的先河。

這本該是Ionis最為輝煌的時刻，殊不知“危險”早已潛伏。

1999年，基因治療因為臨床試驗出現致死案例整個行業陷入低谷，RNA治療同樣也不樂觀。當年，ISIS期待已久的克羅恩氏病藥物在300例患者的關鍵試驗中未能顯著區別于安慰劑，幾天之內，該公司股價從16美元跌至5美元。在千鈞一發之際，ISIS不得不裁員40％，以維持公司的運營，當時賬上現金只夠維持一年，一度徘徊在破產邊緣。彼時，行業中的少數研發者也大多在20世紀初停止了運營。

商業化上，第一款ASO藥物的上市適應證用于治療艾滋病的并發眼部巨細胞病毒感染，但因為抗逆轉錄病毒療法的進步，導致患者大幅減少，最終Fomivirsen在2009年退市。但Crooke從未放棄，屢敗屢戰，帶領ISIS從低谷中爬起，如今已成為手握3個上市產品，7個臨床III期項目，20多個臨床II期項目，營收突破11億美元，市值近50億美元的行業龍頭，并在2015年底改名為Ionis。

盡管Fomivirsen退市了，但由于行業早期大多采用對 ASO直接化學修飾（降低遞送效率以換取更簡單的成藥性）的方式進行藥物改造，因而更容易使得早期進入行業的企業形成專利，目前全球大多公司核酸化學修飾專利都來自Ionis授權。

在不懈的研發中，Ionis在2017年前后迎來了產品上市高峰期。

2016年底，由Ionis和渤健聯合開發的ASO藥物Nusinersen（諾西那生納）獲得FDA批準用于治療兒童脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），成為全球首款SMA治療藥物，該款新藥三年后進入中國市場。諾西那生納在全球的銷售也挑動著行業對ASO在神經疾病領域研發的神經，數據顯示截至2019年底，其累計銷售額達到47億美元，成為了一款重磅炸彈。

2018年7月，Ionis及其全資子公司Akcea的ASO療法Inotersen獲EMA批準用于用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。2019年，Akcea的另一款ASO療法Volanesorsen獲EMA批準作為家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法……

截至目前，全球中已經有大概10款ASO藥物上市，適應證主要覆蓋了CMV視網膜炎、成人hATTR、純合子型家族性高膽固醇血癥（HOFH）罕見病、杜氏肌營養不良癥（DMD）、治療脊髓型肌萎縮癥（SMA）、家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）等等。正在臨床試驗中的ASO產品覆蓋適應證包括使用于治療神經退行性疾病、類風濕性關節炎、銀屑病、腎移植排斥反應、炎癥性腸病（克羅恩氏病）、腫瘤、罕見遺傳疾病等等。

近年來，隨著新型遞送系統的出現以及單純化學修飾的ASO遞送效率仍難以讓人滿意，Ionis等先驅企業正在革新，如Ionis將化學修飾的ASO與GalNAc遞送系統進行結合。與此同時，一批以遞送技術為切入點的生物醫藥企業正在進入ASO領域。就市場格局來看，ASO藥物研發企業除Ionis、諾華外，還有Sarepla Therapeutics、賽諾菲、渤健等企業。

現在ASO藥物處于快速發展階段。但我國尚未有本土藥物上市，未來市場發展空間廣闊。

成立于2007年的蘇州瑞博是一家致力于開發小核酸創新技術和小核酸藥物的公司。該公司建立了包括小核酸序列設計及高通量篩選、遞送技術、穩定化修飾技術等研發平臺。

其在研產品中，SR062和SR063均為ASO藥物。

SR062是一種針對2型糖尿病的ASO藥物，有望成為第一個作用于胰高血糖素受體（GCGR）的藥物，目前無同類靶點的品種上市。目前該產品全球已經完成1個臨床I期研究和3個II期研究，現有2個臨床II期研究在中國展開。

SR063一種針對前列腺癌的ASO藥物，對雄激素依賴性和雄激素非依賴性的AR通路相關的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）均有抑制作用，目前已經完成1個臨床I期研究，即將在中國開展IIa期臨床研究。

目前國內專注于ASO藥物的創業型公司還不是很多，仍是一片藍海。