傳奇生物公布實體瘤、同種異體CAR-T療法最新進展

今日，傳奇生物在研發日（R&D Day）活動上，介紹了該公司細胞療法開發的最新布局和動態。傳奇生物與楊森（Janssen）合作開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法cilta-cel，已經在治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中表現出一定的抗癌活性。它已經獲得美國FDA授予的優先審評資格，有望在11月底獲得批準上市。

在今天的研發日活動上，傳奇生物的高管不但介紹了cilta-cel的最新研發布局，而且詳述了該公司在治療實體瘤方面的重點研發項目，以及在構建創新同種異體CAR-T療法技術平臺方面的突破。

克服CAR-T療法治療實體瘤的障礙

CAR-T療法雖然在治療血液惡性腫瘤方面獲得顯著進展，但是在治療實體瘤方面還未獲得同樣的療效。這是因為實體瘤的腫瘤微環境中存在多種抑制T細胞活性的免疫抑制細胞和細胞因子，而且找到在實體瘤中特異性表達，而在健康組織中不表達的抗原并不容易。因此，開發靶向實體瘤的CAR-T療法需要在療法設計上做出多種優化。

▲CAR-T療法治療實體瘤需要克服多重挑戰（圖片來源：傳奇生物官網）

治療胃癌和胰腺癌的CAR-T療法

傳奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T療法。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等癌癥類型中表達，是目前抗癌藥物開發的熱門靶點。然而與它同源性很高的CLDN18.1在人體的肺組織中表達。這意味著，CAR-T療法需要對CLDN18.2具有高度特異性，否則有可能攻擊健康肺組織，導致嚴重毒副作用。

▲CLDN18.2與CLDN18.1的組織表達（圖片來源：傳奇生物官網）

傳奇生物開發的VHH抗體平臺利用了羊駝類動物體內產生的只包含重鏈的納米抗體。這種抗體因為沒有傳統的輕鏈，比人體產生的抗體更為小巧，但是可以和傳統抗體一樣與抗原緊密結合。VHH抗體只包含了納米抗體的可變區片段，它不但可以特異性結合傳統抗體無法結合的創新表位，而且多個不同的VHH連接在一起還可以同時靶向多個不同抗原。

▲VHH抗體平臺給CAR-T設計帶來的益處（圖片來源：傳奇生物官網）

LB1908利用了VHH抗體設計確保了它對CLDN18.2具有高度的特異性。在臨床前胃癌和胰腺癌的動物模型中，它都表現出強力的抗癌活性。

▲LB1908簡介（圖片來源：傳奇生物官網）

目前，這款在研CAR-T療法已經進入劑量遞增1期臨床試驗。在首例接受最低劑量LB1908治療的患者中，它表現出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治療180天后，患者疾病穩定，而且在骨盆的腫瘤縮小15%，位于身體其它部位的病灶顯著縮小，患者的生活質量也獲得顯著提高。

▲接受最低劑量LB1908治療患者表現出臨床緩解征兆（圖片來源：傳奇生物官網）

傳奇生物計劃進一步擴展在中國的臨床試驗，并且正在準備向美國FDA遞交這一療法的IND申請。

克服腫瘤微環境阻礙的“武裝”CAR-T療法

為了克服腫瘤微環境中免疫抑制因素對CAR-T活性的影響，傳奇生物獨有的技術平臺大規模篩選讓CAR-T細胞抵抗免疫抑制信號的細胞內靶點，利用它們提高療法在腫瘤微環境中的持久性和活性。

圖片來源：傳奇生物官網

該公司開發的LB2101是一款靶向GPC-3的“武裝”（armored）CAR-T療法。它在表達靶向GPC-3的嵌合抗原受體（CAR）以外，還同時表達著一個被腫瘤微環境中的信號激活的跨膜蛋白。它只有在CAR信號通路被激活的同時才能被腫瘤微環境中的信號激活，因此不會影響CAR-T細胞的特異性。它可以改善CAR-T細胞的浸潤、增殖和持久性。

▲LB2101簡介（圖片來源：傳奇生物官網）

在動物實驗中，這款療法與沒有“武裝”起來的CAR-T療法相比，顯示出更高的抗癌活性，而且在動物體內的細胞擴增幅度更大。

▲LB2101（紫色）顯著改善CAR-T療法功能（圖片來源：傳奇生物官網）

治療小細胞肺癌的CAR-T療法

LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T療法。DLL3是一種在小細胞肺癌（SCLC）和某些神經內分泌腫瘤中廣泛表達的潛在靶點。LB2102使用了VHH抗體技術和克服腫瘤微環境抑制因素的“武裝”CAR-T技術。它攜帶著兩個識別DLL3的VHH抗體片段，和一個能被腫瘤微環境中信號激活的跨膜蛋白。

▲LB2102簡介（圖片來源：傳奇生物官網）

臨床前體內研究顯示，這一療法與傳統CAR-T療法相比，更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細胞和浸潤腫瘤的CAR-T細胞數目都顯著提升。

▲LB2102（紅色）的體內動物實驗結果（圖片來源：傳奇生物官網）

不使用基因編輯的同種異體CAR-T技術平臺

同種異體CAR-T細胞療法需要克服的一個重要障礙是移植到患者體內的T細胞攻擊宿主的組織，以及宿主對外來細胞的免疫排斥。目前，大多數同種異體CAR-T療法利用基因編輯來敲除T細胞中的內源性T細胞受體（TCR）以及其它可能引發宿主免疫排斥的蛋白。這一療法雖然可以使用多種基因編輯工具，永久性敲除引發免疫排斥反應的蛋白，但是它也有一些潛在隱患，包括基因編輯工具的脫靶效應，以及潛在染色體異常風險。染色體異常風險也導致近日的一項同種異體CAR-T療法臨床試驗被FDA叫停。

▲利用基因編輯開發同種異體CAR-T療法的優勢和局限（圖片來源：傳奇生物官網）

傳奇生物的開發策略是開發在細胞內與TCR亞基結合的蛋白，它們與TCR的α和β亞基結合之后，阻礙正常TCR復合體的形成，從而阻斷內源性TCR信號的傳播。這種策略不需要對細胞進行基因編輯，而且阻斷內源性TCR信號的蛋白可以由攜帶CAR轉基因的病毒載體同步表達，減少了CAR-T療法的生產步驟。

▲不依靠基因編輯阻斷TCR信號的同種異體CAR-T技術平臺（圖片來源：傳奇生物官網）

利用這一平臺開發的CAR-T療法LUCAR-20S已經進入1期臨床試驗。目前已經有5名復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者接受給藥。其中3名患者（60%）獲得部分緩解，尚未發現劑量限制毒性。其中一名患者在接受治療30天后，放射性成像檢測顯示所有病灶幾乎完全消失，骨髓活檢仍為陽性，因此被判定為部分緩解。

▲接受LUCAR-20S治療的案例報告（圖片來源：傳奇生物官網）

Cilta-cel的未來研發計劃

靶向BCMA的cilta-cel已經在接受過多種前期療法的多發性骨髓瘤患者表現出卓越的療效。在研發日上，傳奇生物介紹了cilta-cel的進一步臨床開發計劃。該公司與楊森合作，已經啟動2期臨床試驗，在接受過1-3種前期療法治療的多發性骨髓瘤患者中評估cilta-cel的效力。同時，兩項關鍵性3期臨床試驗已經啟動，旨在評估cilta-cel作為一線療法和二線療法治療多發性骨髓瘤患者的潛力。

▲Cilta-cel的未來研發計劃（圖片來源：傳奇生物官網）

參考資料：

[1] Legend Biotech R&D Day. Retrieved October 18, 2021, from https://investors.legendbiotech.com/static-files/3cb06824-4ee5-4610-951c-8a3bd8e9ec3b

[2] U.S. Food and Drug Administration Grants BCMA CAR-T Cilta-cel Priority Review for the Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved October 18, 2021, from https://investors.legendbiotech.com/news-releases/news-release-details/us-food-and-drug-administration-grants-bcma-car-t-cilta-cel