日前，賽諾菲宣布rilzabrutinib治療天皰瘡（一種罕見的自身免疫性皮膚病）的3期PEGASUS試驗未能達到其主要或關鍵次要終點。不過該公司指出，該藥物在試驗中的安全狀況與之前的研究結果保持一致。

PEGASUS試驗是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性3期臨床試驗，旨在評估rilzabrutinib與安慰劑的療效對比。受試者的招募標準包括新診斷或慢性病復發的中度至重度天皰瘡患者。天皰瘡是一種免疫介導的水皰性皮膚病，目前臨床上的治療選擇很少。據人口統計數據顯示，該類型的患者可能占全部天皰瘡患者人群的四分之三。所有患者都可以同時使用逐漸減少皮質類固醇劑量進行治療，這也是該疾病當前的治療標準。

PEGASUS三期試驗的主要療效終點是使用rilzabrutinib后，患者從29周到37周能夠應用最小劑量的皮質類固醇，實現癥狀持久且完全性的緩解（沒有新發的和已存在的皮損）。試驗結果顯示，rilzabrutinib治療組達到主要終點的患者比例，與安慰劑組無顯著差異。對于此次關鍵性試驗失敗，賽諾菲全球發展、免疫學和炎癥負責人Naimish Patel表示，“雖然此次rilzabrutinib三期試驗的結果令人失望，但賽諾菲仍相信rilzabrutinib臨床項目具有解決免疫介導疾病患者未滿足的治療需求的巨大潛力。”

該藥物最初并非由賽諾菲負責研發。2020年8月，賽諾菲宣布以36.8億美元的價格收購Principia Biopharma公司，因此獲得了該公司旗下口服BTK抑制劑產品rilzabrutinib。BTK屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，作為B細胞受體（BCR）信號通路中的關鍵激酶，在B細胞的分化發育中起到重要的調節作用。BTK參與先天性和適應性免疫反應，是免疫介導性疾病重要的信號分子。以往的研究數據顯示，rilzabrutinib能夠阻斷炎癥免疫細胞、消除自身抗體破壞性信號，并在不消耗B細胞的情況下阻止新的自身抗體產生。

BTK抑制劑也一直是業內其他制藥廠商研發的熱點領域。2013年，Ibrutinib成為了被FDA批準的首個BTK抑制劑，它的批準具有劃時代的意義。隨后，第二代BTK抑制劑Acalabrutinib和Zanubrutinib分別于2017年和2019年獲得批準，與Ibrutinib相比，第二代BTK抑制劑改善了脫靶副作用和耐藥性。就在本月初，百濟神州宣布自主研發的BTK抑制劑澤布替尼（Brukinsa）獲得美國FDA批準，用于治療成年華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。

此前，rilzabrutinib已被美國食品和藥品監督管理局（FDA）授予孤兒藥指定用于治療尋常型天皰瘡患者，并被歐盟委員會授予治療天皰瘡患者的孤兒藥稱號。除此之外，rilzabrutinib還正在接受一項治療免疫性血小板減少癥的3期試驗和一項治療自身免疫性疾病IgG4相關疾病的2期研究。

2020年11月，該藥物被FDA授予快速通道資格，有望成為治療ITP的首個Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。該藥物治療哮喘、特應性皮炎、慢性自發性蕁麻疹和溫熱性自身免疫性溶血性貧血在內的免疫性疾病的2期研究預計也將在今年啟動。

參考來源：

1.Sanofi’s oral BTK inhibitor rilzabrutinib fails Phase III trial

2.Sanofi: Phase 3 Trial With Rilzabrutinib Fails To Meet Endpoints In Treatment Of Pemphigus