還有一個多月，萬眾矚目的諾貝爾獎就將揭曉今年各個獎項的得主。與往年一樣，藥明康德內(nèi)容團隊也將第一時間為讀者朋友們報道諾獎的進展。在這個9月，讓我們一道回顧曾斬獲諾獎的重要發(fā)現(xiàn)。這些科學上的突破，徹底改變了我們對自然的認知。

1953年2月的一個深夜，生物物理學家Francis Crick回到家中后，興奮地告訴妻子，“我們好像有了一個重大發(fā)現(xiàn)！”但即使是在學術上頗有成就的科學家，可能也不會得到家人多大的“重視”。

據(jù)Crick回憶道，妻子在很多年后告訴自己，那天說的話她一個字都不相信。她覺得Crick“總是回到家說出類似的話，所以這一次自然也根本不會放在心上。”但她不知道的是，這次Crick口中的重大發(fā)現(xiàn)并不是夸大其詞，這一發(fā)現(xiàn)在短短數(shù)年后就讓他與合作者獲得了1962年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，因為他與分子生物學家James Watson以及生物物理學家Maurice Wilkins找到了生命的秘密——DNA的結構模型。

基因的秘密

在DNA結構尚未被揭示之際，遺傳學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些小的遺傳單位或信息能夠決定生物的性狀。在上世紀50年代之前，DNA研究領域的科學家都用“基因”一詞來描述這一奇特的分子。但沒有人知道基因的外觀、結構、化學性質，以及它們是如何能以極低的錯誤率進行復制的。

1944年，Oswald Avery通過肺炎球菌實驗提出DNA是攜帶遺傳信息的載體，但是這一結論在當時并不為大多數(shù)科學家所接受，科學界仍然普遍認為DNA太過于普通和簡單，不足以為復雜的生命體儲存遺傳信息。而這些爭論不休的原因之一，便是沒有人知道DNA究竟具有怎樣的結構，更不要談它與蛋白質的關系了。

盡管Crick和Watson研究的方向分別是X射線晶體學和病毒和細菌遺傳學，但他們不約而同地確定分子生物學急需解決的核心問題，便是“基因”的三維結構。1951年的夏天，兩人在劍橋大學相遇，拉開了揭秘DNA結構的序幕。由于他們并沒有開展過DNA實驗，在之后的18個月中，他們搜尋和整理了其他研究者的大量結果。

在當時，其實已經(jīng)有許多研究者獨立地發(fā)現(xiàn)了DNA的一些基本信息，比如化學家Alexander Todd確定DNA的骨架是由重復的磷酸和脫氧核糖組成的；而生物化學家Erwin Chargaff則確定了DNA的四種堿基類型和比例問題，例如不同生物體的堿基比例不一，但A和T堿基、C和G堿基的數(shù)量總是一致。

照片“51”

有了這些零散的信息，如何把它們拼湊到一起成了他們最大的難題。恰逢其時，一直研究蛋白質結構的Linus Pauling有了一個關鍵發(fā)現(xiàn)，他找到了蛋白質中一個非常基礎的結構——α螺旋。Pauling的發(fā)現(xiàn)直接啟發(fā)了兩人，他們推測DNA同樣可能也具有螺旋結構。

實際上，Pauling不僅提供了思路，他也一直是兩人的競爭對手，兩個實驗組幾乎是在平行地解析DNA的可能螺旋結構。1953年，也就是Crick和Watson提出雙螺旋結構模型的那一年，Pauling也發(fā)表了自己預測的DNA螺旋結構，但遺憾的是，他構建出的是一個三鏈螺旋結構，與實際結構并不相符。

Crick和Watson是幸運的，在他們找到正確答案之前，也曾提出過三鏈螺旋結構。但與Pauling不同，他們得到了一張無比珍貴的照片，即照片“51”。

照片的主人是1951年加入倫敦大學學院Rosalind Franklin，她最早在上世紀40年代就開始研究煤炭的特性，并隨后在《自然》上發(fā)表了論文，解釋了碳的電子是如何影響其散射X射線的。Franklin之后的研究興趣轉向了病毒，并利用她擅長的X射線衍射成像技術，開始探索煙草花葉病毒的RNA結構。這種方法其實并不復雜，一些生物分子，包括DNA在內(nèi)都能夠在特定條件下形成晶體，而使用X射線照射時，射線會產(chǎn)生特殊的圖像。通過觀測圖像，研究者就能大體推測晶體的結構。

而得益于之前在X射線領域的豐富經(jīng)驗，她在探索DNA結構時，很快找到了最佳呈現(xiàn)DNA的方法。大約花了1年時間，F(xiàn)ranklin改進了成像步驟中的條件，并利用更加高效的方法降低了X射線散射率，成功地捕捉到了DNA的X射線衍射圖，也就是照片“51”。

Franklin自身具備著很強的科學資源保護意識，她最初并沒有同意Crick和Watson查看照片“51”的請求。不過，她的同事，同樣對DNA方向X射線晶體學頗有研究的Wilkins悄悄將照片51和Franklin的數(shù)據(jù)一并交給了兩人。而正是這一舉動，讓Crick和Watson肯定了他們的推測，照片中那個模糊的X結構，讓他們確定了DNA應該是雙螺旋，而不是三螺旋結構。

一頁論文的誕生

有了螺旋骨架，剩下的就是如何將積木一個個搭上去了。這一次，他們再次獲得了一條重要信息，從美國來訪的物理化學家Jerry Donohue在研究期間與兩人共用了一個辦公室，在交談中，Donohue告訴他們，螺旋積木中的胸腺嘧啶與鳥嘌呤信息有誤，當時化學書上給出這兩個分子的化學結構式是錯誤的，這也是為什么他們的模型總是會搭配不完美的原因。而后，通過調(diào)整模型上兩個堿基各個原子的位置，兩人終于集齊了螺旋上所有的正確配件。

而在組裝過程中，Watson靈光一現(xiàn)，當A和T相連，G和C相連，那么兩兩配對時，它們之間就能夠通過氫鍵連接起來。并且這種連接方式，可以與Chargaff法則對應起來，即A和T數(shù)量相等，G和C數(shù)量相等。通過這種搭建方式，堿基可以牢固地固定在雙螺旋鏈上，并且圍繞一根軸旋轉，這種結構與照片“51”反映的結果也相符。

于是，螺旋的外觀和上面的分子組成逐漸變得清晰。最終，1953年4月25日，描述這一雙螺旋結構的論文在《自然》上發(fā)表。盡管這篇論文只有一頁，但它已經(jīng)足夠改變后面幾十年的生物學發(fā)展進程。其中他們在論文中指出，最新穎和值得關注的點就是A-T和C-G的堿基搭配原則。

有了這一原則，生物學家只需知道一條鏈的堿基順序，就能推測出另一條鏈的組成，DNA的復制過程也變得豁然開朗。緊接著在當年5月末，他們將基因復制的想法再次發(fā)到了《自然》上。到上世紀50年代末，DNA結構和復制理論已經(jīng)能與蛋白質合成聯(lián)系起來，分子生物學迎來了發(fā)展的黃金時代。

正是因為這一發(fā)現(xiàn)的顛覆性，Crick，Watson以及Wilkins三人在1962年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。遺憾的是，F(xiàn)ranklin于1958年因癌癥去世，沒能等到諾貝爾獎的頒布。

但諾獎委員會在介紹中，著重地提到了Franklin的貢獻。他們認為，那張經(jīng)典的照片“51”，成為了Crick和Watson解開DNA秘密的關鍵鑰匙。這也是科學界對于這位杰出女性科學家工作的認可與紀念。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] The Discovery of the Double Helix, 1951-1953, Retrieved August 31st, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/doublehelix

[2] The discovery of the molecular structure of DNA - the double helix, Retrieved August 31, 2021, from https://educationalgames.nobelprize.org/educational/medicine/dna_double_helix/readmore.html

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962, from : The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Mon. 30 Aug 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/summary/>