恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥SHR6390、蘋果酸法米替尼聯(lián)合用藥獲批臨床

近日，恒瑞醫(yī)藥收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《臨床試驗(yàn)通知書》，批準(zhǔn)公司開展創(chuàng)新藥SHR6390聯(lián)合蘋果酸法米替尼在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及療效的I期臨床研究。

近年來，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。無序和過度的細(xì)胞增殖是腫瘤細(xì)胞的重要特征，而這往往與細(xì)胞G1/S周期調(diào)節(jié)失控密切相關(guān)。在一小部分腫瘤中，細(xì)胞周期G1/S的調(diào)節(jié)失控由Rb基因突變所引起，而在大部分腫瘤中，各種遺傳或表觀遺傳學(xué)的改變引起細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6的高活性，進(jìn)而過度磷酸化和抑制Rb蛋白，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的無序增殖。CDK4/6在細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期的過程中起著決定性作用，也因此成為腫瘤治療的重要分子靶點(diǎn)。血管新生是惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展過程中最關(guān)鍵的步驟，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的關(guān)鍵因素，在多種實(shí)體腫瘤中過度表達(dá)，VEGF與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）結(jié)合，刺激VEGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致腫瘤血管生成。臨床前研究證實(shí)，阻滯VEGF可顯著抑制動物模型中的腫瘤生長，甚至可以顯著降低腫瘤、尤其是結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，酪氨酸激酶可以抑制VEGF受體及其下游靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤組織血管增生、阻斷養(yǎng)分及氧氣輸送。

SHR6390片是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的高效、選擇性的小分子CDK4/6激酶抑制劑，使CDK4/6與Cyclin D組成的復(fù)合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖和抗腫瘤的作用。蘋果酸法米替尼膠囊是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對多種受體酪氨酸激酶有很好的抑制活性。兩藥單藥的前期臨床研究顯示其在晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的安全性和耐受性及一定的療效，且兩藥聯(lián)用在ER+/HER2-乳腺癌T47D移植瘤模型、結(jié)腸癌COLO205、HT-29移植瘤模型中均可增強(qiáng)單藥的抗腫瘤療效，并對動物體重?zé)o明顯影響。

研究表明，CDK4/6抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑治療晚期癌癥或可成為一種更有效的治療手段，目前國內(nèi)尚無該治療方案得以應(yīng)用，兩藥聯(lián)用可有效緩解低有效率和耐藥性等亟待解決的臨床需求，為廣大的腫瘤患者提供更多的選擇。